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Abb. 1: Pathogenese und Therapieansätze bei PBC
 
Hepatologie 9. Juni 2010

Primär biliäre Zirrhose (PBC)

Derzeit noch kein Durchbruch in der Therapie

Die PBC wird durch eine granulomatöse Entzündung mit Zerstörung der mikroskopisch kleinen, intrahepatischen (interlobulären und septalen) Gallenwege verursacht. Die Erkrankung betrifft überwiegend Frauen (90 %) zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr und zeichnet sich unbehandelt durch einen langsamen Verlauf über durchschnittlich 20 Jahre aus. Im Einzelfall kann der Verlauf äußerst variabel sein, rapid progressive, duktopenische Verläufe wurden berichtet. Eine Leberzirrhose liegt erst im Endstadium der Erkrankung vor. Die Diagnose kann serologisch mittels Bestimmung antimitochondrialer Antikörper (AMA) bzw. deren PBC-spezifischer M2-Subfraktion bei einem cholestatischen Leberenzymprofil mit Erhöhung der alkalischen Phosphatase (ALP) und der Gamma-Glutamyl-Transferase bei sonographisch unauffälligen Gallenwegen gestellt werden. 95 % aller PBC-PatientInnen sind AMA positiv, nur 5 % weisen eine AMA-negative PBC auf. Antinukleäre Antikörper (ANA) finden sich in 40 % und häufiger bei fehlendem AMA-Nachweis. In Einzelfällen kann die Bestimmung PBC-spezifischer ANA (anti-Sp100, -gp210, -p62) hilfreich sein, wobei der Nachweis dieser Marker mit einer schnelleren Krankheitsprogression assoziiert ist. Biochemisch finden sich weiters oft eine Erhöhung von Cholesterin und Immunglobulin M. Eine Leberbiopsie ist zur Diagnose der PBC in der Regel nicht erforderlich, kann jedoch zur weiteren Abklärung einer Cholestase bei Fehlen von AMA hilfreich sein. Die Histologie ist auch zur Abgrenzung von Overlapsyndromen von PBC mit Autoimmunhepatitis hilfreich und erlaubt weiters ein histologisches Staging.

Ursodeoxycholsäure (UDCA)

Die lebenslange Therapie mit UDCA (13–15 mg/kg/Tag) stellt die einzige etablierte medikamentöse Therapie der PBC dar (Abb. 1). UDCA verlängert bei Einsatz in frühen Krankheitsstadien das Überleben (ohne Lebertransplantation), verzögert die Progredienz der Leberfibrose mit Ausbildung einer Leberzirrhose und Ösophagusvarizen und verbessert die biochemischen Parameter (mit Ausnahme der AMA). Die vorliegenden Metaanalysen haben aufgrund der sehr heterogenen Studienqualität durchaus kontroversielle Daten geliefert. UDCA hat keinen Effekt auf Pruritus, Müdigkeit und Osteoporose. Nebenwirkungen von UDCA wie Gewichtszunahme, Haarausfall, Durchfall und Flatulenz sind selten. Ein biochemisches Ansprechen (definiert als Normalisierung der ALP oder Reduktion der ALP um 40 % des Ausgangswertes) ist bei einem bis zwei Drittel der PatientInnen zu beobachten und mit einer Angleichung des Überlebens an das der Normalbevölkerung verbunden. PatientInnen mit einem suboptimalen biochemischen Ansprechen auf UDCA (inkomplette Responder) weisen ein deutlich höheres Zirrhoserisiko auf. Bei PatientInnen mit suboptimalem biochemischen Ansprechen auf UDCA sollte primär die Compliance (Anamnese, falls verfügbar UDCA-Bestimmung im Serum/Harn) überprüft werden und auf eine gewichtsoptimierte Dosierung (13–15 mg/kg/d) geachtet werden. Dabei sollte eine mögliche Gewichtszunahme (z. B. postmenopausal) seit Beginn der UDCA-Therapie berücksichtigt werden. Eine Dosis-steigerung von UDCA (Verdoppelung der Standarddosis auf 23–25 bzw. 28–32 mg/kg/d) bringt keinen zusätzlichen Nutzen.

Immunsuppressiva

Angesichts der postulierten Immunpathogenese der PBC ist ein immunsuppressiver Therapieansatz naheliegend, obwohl der klinische Benefit mit Ausnahme von Budesonid aufgrund des ungünstigen Nebenwirkungsprofils enttäuschend ist (Abb. 1).

Prednisolon und Azathioprin

Konventionelle Glukokortikoide (Prednison, Prednisolon) haben sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Urso einen positiven Effekt auf Labor und Leberhistologie gezeigt, langfristig überwiegen jedoch die Nachteile durch systemischen Nebenwirkungen, sodass die Therapie der PBC mit herkömmlichen Steroiden nicht empfohlen werden kann.

Budesonid

Verglichen mit Prednisolon hat Budesonid eine 15- bis 20-fach höhere Rezeptorbindungsaffinität, aber aufgrund seines hohen hepatischen First-Pass-Metabolismus (90 %) eine geringere systemische Nebenwirkungsrate. Die Kombination von UDCA und Budesonid (6 oder 9 mg/d) ist der UDCA-Monotherapie hinsichtlich einer Verbesserung der Laborparameter und der Leberhistologie überlegen, ein möglicher Effekt auf das Überleben wurde nicht untersucht. Budesonid ist bei PatientInnen mit Leberzirrhose und portaler Hypertension kontraindiziert, da bei Umgehung des hepatischen First-Pass-Metabolismus aufgrund der höheren Rezept-oraffinität von Budesonid sogar mit einer höheren Nebenwirkungsrate als bei der konventionellen Steroidtherapie zu rechnen ist.

Methotrexat, Calcineurininhibitoren, Mycophenolat-Mofetil

Die Mono- oder Kombinationstherapie mit Methotrexat (7,5–15 mg/Woche) kann aufgrund des fraglichen Benefits und des Nebenwirkungsrisikos (pulmonale Toxi-zität) selbst bei niedriger Dosierung (7,5 mg/Woche) nicht empfohlen werden, obwohl einzelne Zentren über positive Erfahrungen berichten. Calcineurininhibitoren wie Cyclosporin (CSA) haben zwar in der Monotherapie laborbiochemisch und histologische durchaus vielversprechende Effekte gezeigt, können jedoch aufgrund der hohen Nebenwirkungs- und Unverträglichkeitsrate ebenfalls nicht empfohlen werden. Die Kombinationstherapie von Mycophenolat (MMF) und UDCA verbesserte die Leberfermente in einer kleinen Pilotstudie mit Patienten mit einem suboptimalen Ansprechen auf UDCA, jedoch beendeten 25 % der Patienten aufgrund von Nebenwirklungen die Studie nicht, sodass MMF bei PBC nicht empfohlen werden kann.

Fibrate und Statine

Diese Substanzen haben nicht nur lipidsenkende, sondern auch mögliche anti-inflammatorische, immunmodulatorische und antioxidative Effekte und beeinflussen im Tierexperiment die Gallezusammensetzung und -entgiftung positiv (Abb. 1). Fenofibrat und Bezafibrat führten in zahlreichen kleineren unkontrollierten japanischen Studien bei Patienten mit suboptimalen biochemischen Ansprechen auf UDCA zu einer Besserung der Leberfermente (ALP), ein positiver Effekt auf die Leberhistologie wurde in einzelnen Studien ebenfalls beobachtet. Aufgrund der derzeitigen Datenlage kann die Therapie mit Fibraten derzeit noch nicht empfohlen werden. Simvastatin führte in einer kleinen Pilotstudie mit 6 naiven Patienten in unterschiedlicher Dosierung in Kombination mit UDCA zu einer Besserung der Leberfermente. Atorvastatin führte bei PBC-Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf UDCA zu keiner Verbesserung der Leberfermente, bei 3 von 15 PatientInnen wurde die Therapie sogar vorzeitig abgebrochen. Aufgrund dieser Daten kann die Therapie mit Statinen bei der PBC nicht empfohlen werden. Falls Statine aus lipidologischer/kardiovaskulärer Indikation indiziert sind, ist die Statingabe unter Observanz der Leberfermente jedoch zu vertreten.

Anti-fibrotische Therapieansätze

Die Therapie mit Silymarin, Colchicin und D-Penicillamin, welche vorwiegend als Anti-Fibrotika wirken sollten, kann aufgrund fehlender Effektivität in der Mono- bzw. Kombinationstherapie (D-Pencillamin, Silymarin) bzw. äußerst kontroversieller Daten trotz zahlreicher Studien (Colchicin) bei teils beträchtlichen Nebenwirkungen (D-Penicillamin, Colchicin) nicht empfohlen werden (Abb. 1).

Anti-Zytokin-Strategien

Eine plazebokontrollierte Studie zeigte keinen Effekt von Thalidomid auf Labor und Histologie, wobei als wichtigste Nebenwirkung erwartungsgemäß die sedierende Wirkung zu beobachten war (Abb. 1). Studien mit Pentoxyfillin wurden bei PBC (in Gegensatz zu einer „negativen“ Studie bei PSC) noch nicht durchgeführt. Antikörper gegen TNF-α und andere Zytokine wurden bei PBC noch nicht systematisch untersucht, kommen aber gelegentlich bei PatientInnen mit rheumatologischen Begleiterkrankungen zum Einsatz.

Zukunftsaussichten

Seitenverkürzte Modifikationen von UDCA wie norUDCA haben im Tierexperiment überzeugende anti-cholestatische, anti-inflammatorische und anti-fibrotische Therapieeffekte gezeigt, weiterführende klinische Studien sind derzeit in Planung. Kernrezeptoren für Gallensäuren (z. B. Farnsoid X Rezeptor-FXR, Pregnane X Rezeptor-PXR) spielen in der Regulation der Gallensekretion und Pathogenese der Cholestase eine wichtige Rolle. Aufgrund vielversprechender Ergebnisse im Tierexperiment wurden bereits Studien mit FXR-Agonisten, eine Phase-II-Studie war vielversprechend. Verschiedene infektiöse Agentien (Gram-negative Bakterien, Mykobakterien, Mykoplasmen, Viren) wurden in der Pathogenese der PBC vermutet. Nach neuesten Erkenntnissen wird auch eine Infektion mit Retroviren vermutet. Pilotstudien mit anti-retroviralen Therapieansätzen (z. B. Combivir) sind derzeit im Gange, haben bisher keinen Durchbruch erzielt. Auch hier ist die Testung effektiverer Kombinationen geplant.

Lebertransplantation

Bei Versagen der medikamentösen Therapie stellt die Lebertransplantation eine etablierte Therapie mit hervorragenden Ergebnissen dar (80 % 15-Jahresüberleben). Ein Rezidiv der PBC ist in etwa 20 % zu beobachten, stellt aber aufgrund des langsamen Verlaufes der Grundkrankheit keinen prognostisch relevanten Faktor dar. Als „Faustregel“ sollte bei Anstieg des Serumbilirubins über 6–8 mg/dL nach Ausschluss anderer Ursachen (bakterielle Infekte, mechanische Cholestase, Hypothyreose) die Evaluation zur Lebertransplantation erfolgen. Zur exakten Risikoeinschätzung von Patienten mit PBC kann der Mayo Risk Score ohne größeren Aufwand mit Hilfe eines Internet-unterstütztes Computerprogramms berechnet werden (http://www.mayoclinic.org/gi-rst/models.html).

Therapie assoziierter Erkrankungen, extrahepatischer Manifestationen und Komplikationen

Die PBC ist häufig mit anderen Autoimmunerkrankungen (Hashimoto-Thyreoiditis, Zöliakie, CREST-Syndrom, Sjögren-Syndrom) assoziiert, nach denen gezielt gesucht werden sollte. Eine unbehandelte Hypothyreose kann zu einer Verschlechterung der Cholestase führen.

In 10–35 % liegt eine Osteoporose vor, das Frakturrisiko ist doppelt so hoch wie das der Normalbevölkerung. Die Pathogenese der Osteoporose bei PBC ist nicht vollständig geklärt, eine durch die Cholestase verminderte Vitamin-D-Resorption spielt wahrscheinlich keine wesentliche Rolle. In vielen Fällen liegt eine Assoziation mit einer postmenopausalen Osteoporose vor. Bei der Erstdiagnose einer PBC und in zweijährigen Abständen sollte eine Osteodensitometrie erfolgen. Zur Prophylaxe eine Osteoporose werden körperliche Aktivität und eine ausgewogene mineral- und vitaminreiche Ernährung empfohlen. Weiters wird eine Vitamin D (400-1.000 IU/ d)- und Kalziumsubstitution (1.000- 1.500 mg/d) empfohlen. Bei Vorliegen einer Osteoporose sollte eine Therapie mit Bisphosphonaten eingeleitet werden.

Pruritus

Zur Behandlung des Pruritus kann als erster Schritt der Gallensäurebinder Cholestyramin (Beginn mit 4 g/Tag als Einmalgabe morgens, Steigerung bis 16 g/Tag in 4 Einzelgaben) verabreicht werden. Wichtig ist ein zeitlicher Abstand von mindestens 1–2 Stunden zur restlichen Medikation (insbesondere zu UDCA – hier sollte der Abstand 4 Stunden betragen), der Wirkungseintritt ist innerhalb einiger Tage zu erwarten. Alternativ können Opiat-Antagonisten wie (Naloxon 0,4–1,2 mg/Tag s.c. oder 0,2 µg/kg KG/min i.v.) und Naltrexon (initial 2 x 12,5 mg, Steigerung bis auf 50 mg/Tag p.o.) eingesetzt werden, sie müssen aufgrund einer möglichen Entzugssymptomatik vorsichtig und einschleichend dosiert werden. Die Wirkung tritt sofort ein. Rezente Studien konnte einen deutlichen Effekt des Serotonin Reuptake Hemmers (SSRI) Sertralin auf den Pruritus zeigen. Sollten diese Maßnahmen nicht ausreichen, kann als weiterer Schritt Rifampicin (150 mg 1–2 x tgl. verabreicht werden. Patienten unter Rifampicin sollten aufgrund möglicher hepatotoxischer Nebenwirkungen (in etwa 10 % der Fälle) engmaschig kontrolliert werden. Der Wirkungseintritt ist verzögert (1 Monat). Bei Versagen dieser Maßnahmen können ex-trakorporale Leberersatzverfahren sofern verfügbar eingesetzt werden. Quälender therapierefraktärer Pruritus kann auch bei noch guter Leberfunktion eine Indikation zur Lebertransplantation sein.

Müdigkeit

Die Müdigkeit ist bei PBC-Patienten in über 50 % das subjektiv schwerwiegendste Symptom und wird unabhängig vom Krankheitsstadium (also auch bereits in Frühstadien) in 75 % der Patienten beobachtet. Eine etablierte Therapie existiert bisher noch nicht. Initiale positive Pilotdaten zum Einsatz von Modafinil konnten in weiterer Folge nicht bestätigt werden, der routinemäßige Einsatz wird aufgrund des NW-Profils nicht empfohlen.

Portale Hypertension

Da bereits im präzirrhotischen Stadium eine portale Hypertension vorliegen kann, sollten Patienten mit Hinweisen auf das Vorliegen einer portalen Hypertension (Splenomegalie, Thrombopenie) bei Diagnosestellung und in weiterer Folge alle 3 Jahre auf das Vorhandensein von Ösophagusvarizen untersucht werden. Die Therapie von Ösophagusvarizen bei PBC entspricht der Standardtherapie der portalen Hypertension.

Hypercholesterinämie

Eine Hypercholesterinämie wird in 86 % aller PBC-Patienten bei der Erstdiagnose beobachtet. Ob ein erhöhter Cholesterinspiegel bei PBC auch mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei chronischer Cholestase einhergeht, ist noch nicht zur Gänze geklärt. Eine Behandlung mit Statinen kann bei Vorliegen zusätzlicher kardiovaskulärer Risikofaktoren eingeleitet werden, hat aber keinen positiven Einfluss auf den cholestatischen Krankheitsverlauf.

Literatur

 

1 European Association for the Study of the Liver (2009) EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 51: 237-267

2 Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV, Heathcote EJ; American Association for Study of Liver Diseases (2009) Primary biliary cirrhosis. Hepatology 50: 291-308

Zur Person
Univ.-Prof. Dr. Michael Trauner
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinik für Innere Medizin
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 15
8036 Graz
Fax: ++43/316/385-17108
E-Mail:
ab Juni 2010 Medizinische Universität Wien

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