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Friederike Berberich-Siebelt und Martin Väth
 
Hämatologie 3. August 2012

Graft-versus-Host-Reaktion besser verstehen

Stammzellspenden haben bisweilen gefürchtete Nebenwirkungen. Warum das so ist und wie sich die dafür verantwortlichen Mechanismen zum Vorteil der Patienten nutzen lassen, erforschen Wissenschaftler der Universität Würzburg in einem neuen Forschungsprojekt.

Für Patienten, die an einer Leukämie erkrankt sind, ist eine Stammzellspende häufig die letzte Rettung. Weil ihr eigenes Immunsystem Amok läuft, wird es durch Bestrahlung und Chemotherapie zerstört. Aus den Spenderzellen entwickelt sich im Normalfall ein neues, funktionstüchtiges Abwehrsystem.

Bei einigen Patienten treten jedoch kurz nach der Spende gravierende Nebenwirkungen auf: Die transplantierten Immunzellen des Spenders stufen die Organe des Patienten als „körperfremd“ ein und bekämpfen sie in der Folge. Im schlimmsten Fall rufen sie Organschäden hervor, die zum Tod des Empfängers führen. Als „akute Graft-versus-Host-Disease“ (aGvHD) bezeichnen Mediziner diese Komplikation.

Kurioserweise ist eine abgeschwächte Version dieser Komplikation hingegen von den behandelnden Ärzten erwünscht. Dann können sie nämlich davon ausgehen, dass die Spenderzellen Leukämiezellen, die die Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung überlebt haben, zerstören und somit das Risiko verringern, dass sich bei dem Patienten erneut ein Tumor bildet. In der Fachsprache heißt diese Reaktion „Graft-versus-Leukämie“ (GvL) oder „Graft-versus-Tumor“ (GvT)-Reaktion.


Das Forschungsprojekt

„Bei der Suche nach dem therapeutischen Fenster zwischen Schutz- und Schadenswirkung der gespendeten Immunzellen kommen wir ins Spiel“, sagt Dr. Friederike Berberich-Siebelt. Die Wissenschaftlerin ist Arbeitsgruppenleiterin in der Abteilung „Molekulare Pathologie“ am Pathologischen Institut der Universität Würzburg. Gemeinsam mit Dr. Martin Väth wird sie in den kommenden zwei Jahren die molekularen Grundlagen dieser Vorgänge im Immunsystem erforschen. Im Fokus dieses Forschungsprojekts steht eine spezielle Familie von Transkriptionsfaktoren – die sogenannten NFAT-Transkriptionsfaktoren. Fünf gibt es von ihnen; von dreien ist bekannt, dass sie eine zentrale Rolle dabei spielen, wenn bestimmte Zellen des Immunsystems aktiv werden, sich teilen oder absterben. Manche Details ihrer Arbeitsweise liegen jedoch noch im Dunkeln. Insbesondere inwieweit die einzelnen Familienmitglieder individuelle Funktionen ausüben, ist unzureichend erforscht.

„Wenn es uns gelingt, die molekularen Mechanismen dieser Transkriptionsfaktoren genauer zu verstehen, sollte es möglich sein, die klinischen Behandlungsmöglichkeiten einer Graft-versus-Host-Disease zu verbessern und gleichzeitig den erwünschten Graft-versus-Leukämie-Effekt beizubehalten“, sagt Martin Väth.

Schonendere Therapien sind gesucht

Das ist der Traum der Wissenschaftler: Einen Ansatz zu finden, der es ermöglicht, „die protektive Funktion zu erhalten und die schädigende auszuschalten“, wie Väth sagt. Die schädigende auszuschalten: Das ist heute schon möglich. Mit Immunsuppressiva, die auch die NFAT-Faktoren lahmlegen, können Ärzte eingreifen, wenn sie eine beginnende Graft-versus-Host-Disease diagnostizieren. Und wenn die nicht wirken, bleibt ihnen als letztes Mittel ein Zytostatikum, das auch in der Chemotherapie zum Einsatz kommt. „Diese Mittel wirken aber viel zu breit und haben zu viele Nebenwirkungen“, sagt Berberich-Siebelt.

In den kommenden zwei Jahren wollen die beiden Forscher deshalb untersuchen, welche Aufgaben die diversen Transkriptionsfaktoren in verschiedenen Zellen des Immunsystems übernehmen – und das nicht nur am Beispiel einer Krebsart, sondern an unterschiedlichen Varianten von Leukämien und Lymphomen. Zusätzlich wollen sie verschiedene Substanzen, die gezielt auf einzelne NFAT-Faktoren wirken, auf ihre Eignung als Therapeutikum testen. „Wir haben zwei Kandidaten in der engeren Wahl, die wir ausprobieren werden“, sagt Väth.

Auch wenn die beiden Pathologen in den kommenden Jahren potenzielle Wirkstoffe auf ihre Eignung gegen die Graft-versus-Host-Disease testen wollen, rechnen sie nicht damit, dass nach Ablauf der Förderperiode ein neues Medikament auf dem Tisch liegen wird – schon gar nicht eines, das gleich beim Menschen zum Einsatz kommen kann. Ein Erfolg sei es für sie bereits, wenn am Ende eine gute Idee steht, wie man die Krankheit bekämpfen kann.

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