zur Navigation zum Inhalt
 
Hämatologie 3. April 2010

Die molekulare Pathogenese von MPN und MDS

Phenotypische Diversität hauptsächlich auf Veränderungen zellulärer Signaltransduktionswege zurückzuführen

Myeloide Neoplasien sind Erkrankungen der hämatopoietischen Stamm- bzw. Vorläuferzelle, die eine klonale – von einer einzelnen aberranten Zelle abstammende – Blutbildung sowie Veränderungen der Proliferation oder Differenzierung myeloider Blutzellen zur Folge haben. Trotz gewisser Gemeinsamkeiten in pathogenetischen Hauptmerkmalen präsentieren sich die myeloiden Neoplasien als klinisch heterogene Gruppe der hämatologischen Erkrankungen. Es wird angenommen, dass diese phenotypische Diversität hauptsächlich auf Veränderungen zellulärer Signaltransduktionswege, die durch verschiedenste transformierende Mutationen unterschiedlich beeinflusst werden, zurückzuführen ist.

V617-Mutation des JAK2-Gens

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) und Myelodysplastische Syndrome (MDS) stellen zwei der fünf Hauptkategorien der 2008 Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Klassifikation myeloider Neoplasien dar (Tab. 1). Eine übermäßige Produktion differenzierter myeloider Blutzellen ist das phenotypische Hauptmerkmal der MPN, während bei MDS-Patienten eine unzureichende Hämatopoese aufgrund einer Reifungsstörung der myeloischen Blutzellreihe vorherrscht. Die Identifikation der V617F-Mutation des Janus Kinase 2 (JAK2) Gens in MPN-Patienten hat viel zum Verständnis der Pathogenese dieser Gruppe von myeloiden Erkrankungen beigetragen. Eingehende Studien haben gezeigt, dass diese somatisch erworbene Punktmutation zur Substitution von Valin durch Phenylalanin an Position 617 (JAK2-V617F) und damit zur konstitutiven Aktivierung der JAK2-Kinase führt. Eine erhöhten Sensibilität myeloider Blutzellen gegenüber Wachstumsfaktoren und vermehrte Zellproliferation sind die Folge. Die JAK2-V617F Mutation ist am häufigsten in Polycythaemia vera (PV, 90 %), essentieller Thrombozythämie (ET, 50 %) und primärer Myelofibrose (PMF, 50 %), sowie mit geringerer Häufigkeit auch in anderen klonalen myeloiden Erkrankungen anzutreffen, wie z. B. akute myeloische Leukämie (5 %), myelodysplastische Syndrome (5 %), chronische myelomonozytäre Leukämie (6 %), atypische myeloproliferative Erkrankungen (20 %), hypereosinophiles Syndrom (1 %) und systemische Mastozytose (6 %).

MPL-W515L-Mutation des Thrombopoetin-Rezeptorgens

Andere seltenere Onkogenmutationen, die nachgewiesenermaßen einen MPN-Phenotyp induzieren können, sind Mutationen bzw. Deletionen in Exon 12 des JAK2-Gens (JAK2-ex12) und Mutationen des Thrombopoetin-Rezeptorgens MPL. JAK2-ex12 Mutationen konnten bisher nur bei PV-Patienten festgestellt werden, wohingegen MPL-Mutationen bei Patienten mit ET (1–9 %) und PMF (5 %) nachweisbar sind. Die JAK2-V617F sowie die MPL-W515L Mutation kommen auch mit geringerer Häufigkeit in MDS-Patienten (über 60 % in Patienten mit RARS-T) vor, obwohl derzeit noch unbekannt ist, welche Bedeutung diese MPN-typischen Mutationen in der Pathogenese der refraktären Anämie haben.

Bislang nicht charakterisierte Gendefekte

Mutationen des JAK2-Gens spielen eine wichtige pathogenetische Rolle in MPN. Andere aktivierende Onkogenmutationen, die zu klonaler Hämatopoese und vermehrter Zellproliferation führen, wie z. B. Mutationen in MPL, wurden in einem Teil der Patienten festgestellt, die keine Mutation des JAK2-Gens tragen. Aus der Tatsache, dass jedoch in bis zu 50 % der MPN-Patienten keine bekannten chromosomalen Aberrationen feststellbar sind, lässt sich schließen, dass es weitere bislang nicht charakterisierte Gendefekte gibt, die zu klinischen Merkmalen der MPN führen können. Es stellt sich weiters die Frage, wie ein und dieselbe Punktmutation, die in allen Subgruppen der MPN – sowie in anderen myeloiden Neoplasien – mit unterschiedlicher Häufigkeit vertreten ist, zu diversen klinischen Manifestationen der myeloiden Neoplasien führen kann.

Erste Hinweise darauf, dass interindividuelle genetische Variationen Einfluss auf den Phenotyp der Erkrankung nehmen, wurden durch Versuche in Mausmodellen und in Studien von Varianten der Einzelnukleotid-Polymorphismen pathogenetisch relevanter Gene in MPN-Patienten geliefert. Weitere Untersuchungen in MPN zeigten nun, dass Patienten mit einer bestimmten Variante des JAK2-Gens – dem sogenannten „GGCC“ oder „46/1“-Haplotyp – ein bis zu 6-fach höheres Risiko tragen, eine JAK2-Mutation zu erwerben. Diese Daten weisen nicht nur darauf hin, dass vererbbare Faktoren eine gleichermaßen wichtige Rolle in MPN spielen wie erworbene genetische Defekte – und dass sie diese direkt beeinflussen können –, sondern deuten vor allem auf die große genetische Heterogenität und multifaktorielle Genese dieser Erkrankungen hin. Inwiefern der JAK2-GGCC-Haplotyp oder weitere Varianten krankheitsrelevanter Gene in anderen myeloiden Neoplasien eine Rolle spielen, gilt es in weiterführenden Studien abzuklären.

Zytogenetische Aberrationen

Klonale Hämatopoese ist eines der pathogenetischen Hauptmerkmale myeloider Neoplasien. Nicht nur Mutationen in Onkogenen können zum proliferativen Vorteil und übermäßiger Vermehrung von Blutzelle führen – auch zytogenetische Aberrationen können Abnormitäten im Zellverhalten verursachen. Veränderungen des Karyotypen kommen häufig bei Patienten mit MPN vor, jedoch sind keine ausschließlich MPN-spezifischen chromosomalen Aberrationen bekannt. Die am häufigsten anzutreffenden zytogenetischen Defekte in MPN sind uniparentale Disomie des kurzen Armes von Chromosom 9 (9pUPD), numerische Aberrationen der Chromosomen 1, 8 und 9, sowie Deletionen der Chromosomen 5q, 13q und 20q. Mit der Ausnahme von 9pUPD, das durch den Austausch von Genmaterial zwischen Nichtschwesterchromatiden zur Homozygosität für die JAK2-V617F Mutation, ist keiner dieser genetischen Defekte spezifisch für MPN. Vor allem Deletionen der Chromosomen 5q, 20q und Trisomie 8 zählen ebenfalls zu den häufigeren zytogenetischen Anomalien in MDS. Weiters sind in den letzten Jahren eine Reihe von Genmutation identifiziert worden, wie z. B. Mutationen in TET2 oder ASXL1, die weder spezifisch für eine bestimmte Gruppe der myeloiden Neoplasien sind, noch ein typisches Krankheitsmerkmal zu induzieren scheinen. Zudem konnte in MPN-Patienten bisher generell kein Zusammenhang zwischen den angeführten zytogenetischen Aberrationen und bestimmten klinischen Merkmalen festgestellt werden. Es wird daher angenommen, dass diese chromosomalen Anomalien keinen spezifischen Einfluss auf den Phenotyp der Erkrankung haben, sondern eine Rolle in der Initiierung bzw. Etablierung klonaler Hämatopoese spielen.

Weitere erworbene Gendefekte, wie z. B. Mutationen in Onkogenen, induzieren folglich den jeweiligen krankheitsspezifischen Phenotyp. Eine Ausnahme stellen hierin Deletionen des Chromosoms 5q- del(5q)- bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen dar. Studien haben gezeigt, dass isolierte del(5q) mit einem relativ indolenten Krankheitsverlauf, gutem Ansprechen auf Lenalidomid und dem Auftreten von kleinen, hypolobulierten Megakaryozyten vergesellschaftet ist. Folglich wurde diese Gruppe der myelodysplastischen Syndrome in der 2008 WHO-Klassifikation als eigene Krankheitsgruppe der myeloiden Neoplasien etabliert.

Fazit

Zusammenfassend kann man sagen, dass die myeloiden Neoplasien eine pathogenetisch komplexe und genetisch sehr heterogene Gruppe der hämatologischen Erkrankungen darstellen. Einerseits gibt es konstitutionelle Faktoren, wie z. B. Genvariationen, die das Erkrankungsrisiko und die Wahrscheinlichkeit, einen Gendefekt zu erwerben, beeinflussen. Andererseits scheint eine generelle chromosomale Instabilität vorzuherrschen, die zur Akkumulation verschiedenster zytogenetischer Aberrationen führt, von denen jedoch nur jene erhalten bleiben, die der Zelle einen klonalen Vorteil verleihen.

Es ist wahrscheinlich, dass die individuelle klinische Manifestation der Erkrankung in weiterer Folge durch onkogene oder „phenotyp-induzierende“ Mutationen – z. B. JAK2-Mutationen – bestimmt wird. Die Identifizierung und genaue Charakterisierung der genetischen Mechanismen und Faktoren, die einen Einfluss auf die Pathogenese der myeloiden Neoplasien haben, bleibt das Ziel weiterer Untersuchungen.

Tabelle 1 Die 2008 WHO-Klassifikation der myeloiden Neoplasien
1. Akute myeloische Leukämie
2. Myelodysplastische Syndrome (MDS)
a. Refraktäre Zytopenie mit unilineärer Dysplasie
i. Refraktäre Anämie
ii. Refraktäre Neutropenie
iii. Refraktäre Thrombozytopenie
b. Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten
c. Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie
d. Refraktäre Anämie mit Blastenexzess
e. MDS mit del(5q)
f. MDS, unklassifizierbar
3. Myeloproliferative Neoplasien (MPN)
a. Chronische myeloische Leukämie (BCR-ABL-positiv)
b. Polycythaemia vera
c. Essentielle Thrombozythämie
d. Primäre Myelofibrose
e. Chronische Neutrophilenleukämie
f. Chronische Eosinophilenleukämie, nicht näher klassifizierbar
g. Hypereosinophiles Syndrom
h. Systemische Mastozytose
i. Myeloproliferative Neoplasien, unklassifizierbar
4. MDS/MPN
a. Chronische myelomonozytäre Leukämie
b. Juvenile myelomonozytäre Leukämie
c. Atypische chronische myeloische Leukämie (BCR-ABL-negativ)
d. MDS/MPN, unklassifizierbar
5. Myeloide Neoplasien, vergesellschaftet mit Eosinophilie und Abnormalitäten in PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1
Zur Person
Dr. Damla Olcaydu
CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin
Österreichische Akademie der Wissenschaften
Lazarettgasse 19/3
1090 Wien
Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20
1090 Wien
Fax: ++43/1/40 400-4030
E-Mail:
Homepage: www.cemm.oeaw.ac.at

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben