zur Navigation zum Inhalt
 
Hämatologie 4. November 2009

Konzepte für AML-Patienten über 60 Jahre

Spezifische Faktoren und Probleme müssen in Betracht gezogen werden

Mehr als die Hälfte der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ist bei Diagnosestellung bereits älter als 60 Jahre. Das Ansprechen auf die Induktionschemotherapie in dieser Altersgruppe liegt im Vergleich zu den jüngeren Patienten deutlich niedriger, die Mortalität ist aufgrund von Komorbidität und therapieassoziierter Toxizität höher und das Gesamtüberleben der älteren Patienten schlechter. Auch für diese Altersgruppe stehen nun neue therapeutische Möglichkeiten zur Verfügung, die die Prognose verbessern können.

Einleitung

Die Inzidenz der akuten myeloischen Leukämie (AML) nimmt mit dem Alter zu. Liegt sie in der Altersgruppe der 60-Jährigen bei etwa fünf pro 100.000/Jahr so steigt sie in der Altersgruppe um 80 Jahre auf 17 pro 100.000/Jahr an. So ist es nicht überraschend, dass über 50 Prozent aller AML Patienten älter als 60 Jahre sind. Werden die demographischen Änderungen in den Industriestaaten in Betracht gezogen, so ist mit einem deutlichen Ansteigen der älteren Population zu rechen. So ist z. B. in Österreich die Lebenserwartung bei Geburt zwischen 1998 und 2008 bei Frauen von 80.8 auf 83.0 Jahre und bei Männern von 74.5 auf 77.6 Jahre angestiegen. Somit ist auch mit einem Ansteigen der Zahl der AML-Patienten zu rechnen. Darüber hinaus wurden 2001 von Seiten der WHO die Diagnosekriterien der AML modifiziert. Galt eine myeloische Neoplasie nach den FAB-Kriterien erst ab einem Blastenprozentsatz von 30 Prozent oder mehr als Leukämie so ist diese Grenze von der WHO auf 20 Prozent oder mehr herabgesetzt worden. So werden Patienten, die früher anhand der FAB-Klassifikation als myelodysplastisches Syndrom klassifiziert wurden, nun nach WHO-Kriterien als AML klassifiziert.

Für Patienten vor dem 60. Lebensjahr existieren allgemein anerkannte Therapiestrategien. Im Gegensatz dazu sind für die älteren Patienten keine generell akzeptierten Therapieprotokolle oder Richtlinien publiziert. In dieser Altersgruppe müssen spezifische Faktoren und Probleme in Betracht gezogen werden. Beispielsweise muss bei älteren Patienten mit vorbestehenden Erkrankungen gerechnet werden. So konnte rezent gezeigt werden, dass die Komorbidität eines Patienten mit einem Malignom (solider Tumor, MDS oder AML) ein signifikanter prognostischer Faktor für das Überleben ist. Darüber hinaus kann bei einem Patienten mit AML eine präexistente Komorbidität die Durchführung einer intensiven Chemotherapie (wie es die Induktionstherapie der AML ist) unmöglich machen. Die therapeutischen Optionen bei älteren Patienten, bei denen eine intensive Chemotherapie möglich ist, sind großteils auch auf nicht myeloablative Protokolle beschränkt. Im Allgemeinen werden in der Literatur neben der Standardchemotherapie vor allem die dosisreduzierte Chemotherapie und die palliative Therapie angeführt. Eine intensive Chemotherapie kann in etwa zwei Drittel der älteren Patienten durchgeführt werden. Leider sind die Remissionsraten in Relation zu den jüngeren Patienten deutlich schlechter. Neben Patienten-bezogenen Faktoren wie einem höheren Risiko eines „Early Death“ (= Tod innerhalb der ersten 28 Tage nach Beginn der Therapie) spielen auch krankheitsbezogene Faktoren eine Rolle, wodurch es zu einer höheren Remissionsrate kommt. In der vorliegenden Übersicht möchten wir auf die Therapieoptionen für ältere Patienten eingehen und neue Daten kritisch beleuchten.

Biologie der Erkrankung

Typischerweise ist die AML durch die Proliferation und Akkumulation unreifer myeloischer Vorläuferzellen (Blasten) charakterisiert. Die Prognose, das klinische Bild der Erkrankung, die Remissionsrate und das Langzeitüberleben variieren entsprechend den biologischen Eigenschaften des leukämischen Klons. Letztere resultieren aus den zugrunde liegenden molekularen und zytogenetischen Defekten der neoplastischen Zellen. Diesen Erkenntnissen wurde von der neuen WHO-Klassifikation, die 2008 publiziert wurde, Rechnung getragen. In dieser Klassifikation hat zwar die zytologische Beurteilung der Blasten, ähnlich wie in der älteren FAB-Klassifikation, eine zentrale Bedeutung, aber es wurde die Gruppe der Leukämien, die durch zytogenetische oder/und molekulare Aberrationen gekennzeichnet sind, deutlich erweitert (Tab. 1).

Die AML älterer Patienten differiert in diesem Zusammenhang sicher von der der Jüngeren. So sind günstige chromosomale Aberrationen, wie beispielsweise die inv16 (CBF/MYH-11) oder die t(8;21) (AML/ETO) bei älteren Patienten deutlich seltener als bei den jüngeren Patienten, während die Frequenz ungünstiger chromosomaler wie auch molekularer Aberrationen im Alter zunimmt. Ungünstige chromosomale Aberrationen umfassen die unbalancierten Chromosomenbrüche, den komplexen Karyotyp (drei oder mehr Aberrationen) und Aberrationen mit bekannt schlechter Prognose wie 3q-Aberrationen, die -5/del(5q), die t(6;9) oder die Monosomie 7 (-7). Neben diesen Faktoren findet sich bei älteren Patienten ein höherer Prozentsatz an Leukämien, die sich auf dem Boden einer präexistenten hämatologischen Erkrankung wie z. B. einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder nach einem mutagenen Ereignis (Chemotherapie, Radiatio) entwickelt haben.

Diese sogenannten sekundären Leukämien (sekundäre AML) haben eine deutlich schlechtere Prognose. Weiters finden sich in der AML im älteren Patienten häufiger Dysplasiezeichen im Knochenmark, selbst wenn kein MDS-Vorstadium nachweisbar ist. Einerseits sind solche zusätzlichen dysplastischen Veränderungen ein ungünstiger prognostischer Faktor für die AML, andererseits lässt die Präsenz einer (trilinearen) Dysplasie vermuten, dass, obwohl die Erkrankung definitionsgemäß eine de novo AML ist, hier doch eine unerkannte oder kurze Vorphase eines MDS vorgelegen hat. Diese Annahme wird durch die Tatsache unterstützt, dass Patienten mit dysplastischer AML oft als myelodsyplastisches Syndrom rezidivieren. Schließlich findet sich bei älteren Patienten häufiger die Expression von bestimmten zytoplasmatischen und Oberflächenmarkern wie TdT oder CD7, die mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet sind.

Neben diesen krankheitsspezifischen Faktoren, müssen auch, wie bereits in der Einleitung erwähnt, Patienten-assoziierte Faktoren in Betracht gezogen werden. In diesem Zusammenhang ist vor allem die Komorbidität anzuführen. So haben über 60 Prozent der Tumorpatienten und Leukämiepatienten, die älter als 75 Jahre sind, eine nicht-neoplastische Begleiterkrankung, die eine eingeschränkte Organfunktion bedingt. Es überrascht daher nicht, dass die Komorbidität ein signifikanter prognostischer Faktor für das Überleben der AML Patienten ist, wie neuere Studien zeigen konnten. Weiters kann aufgrund der Komorbidität und dem daraus resultierenden schlechten Allgemeinzustand bei etwa einem Drittel der älteren Patienten keine aggressive Chemotherapie verabreicht werden.

Therapie

Zu den Therapieoptionen bei älteren Patienten zählen die intensive Chemotherapie mit oder ohne dosisreduzierter Stammzelltransplantation (RIC), die dosisreduzierte Chemotherapie, sowie die palliative Therapie und supportive Therapie. Die erste entscheidende Frage ist, ob eine intensive Chemotherapie durchführbar ist. Hier spielen vor allem patientenbezogene Faktoren eine Rolle. Entscheidungsgrundlagen sind dabei unter anderem der Allgemeinzustand des Patienten, die Komorbidität, sowie auch die Präferenz des Patienten bezüglich seiner therapeutischen Optionen. Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand kommt prinzipiell eine intensive Chemotherapie in Frage, wobei das „numerische“ Alter selbst in diesem Zusammenhang ebenso eine gewisse Rolle spielt. So müssen die oben erwähnten Überlegungen zur Chemotherapie bei einem 64-jährigen sicher anders gewichtet werden als bei einem 86-jährigen Patienten, und über dem 90. Lebensjahr wird in der Regel keine hochdosierte Chemotherapie mehr verabreicht. Für ältere Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht mehr „fit“ sind, müssen alternative Therapien, wie beispielsweise die dosisreduzierte Chemotherapie angeboten werden.

Intensive Chemotherapie

Nur wenige Studien gehen auf den Prozentsatz der Patienten 60 Jahre oder älter ein, die einer intensiven Chemotherapie zugeführt werden können. In den Publikationen, die eine konsekutive Patientenpopulation evaluiert haben, liegt der Anteil der therapierten Patienten bei etwa 70 Prozent (Tab. 2). Während in den Studien, die um 1990 publiziert wurden, der Nutzen bzw. die Sinnhaftigkeit der intensiven Chemotherapie bei älteren Patienten oft in Frage gestellt wurde, zeigen neuere Daten eindeutig, dass auch Patienten über 60 Jahren von einer intensiven Chemotherapie profitieren. Dies spiegelt sich auch in den derzeit laufenden klinischen Protokollen der großen Studiengruppen wieder, wo nur der Allgemeinzustand der Patienten („fit for intensive chemotherapy“ oder „unfit for intensive chemotherapy“) und nicht das Alter die primäre Entscheidungsgrundlage darstellt. So werden aufgrund dieser Protokolle mehr und mehr Patienten über dem 60. Lebensjahr weltweit einer intensiven Chemotherapie zugeführt. Einige dieser Protokolle enthalten auch bereits eine intensive Konsolidierungstherapie.

Es gibt auch bereits eine Reihe von publizieren Studien in denen Patienten über dem 60. Lebensjahr mittels intensiven Chemotherapien behandelt wurden (Tab. 3). Die Induktionstherapie in diesen Studien ist in der überwiegenden Mehrheit ident zu der bei den jüngeren AML Patienten durchgeführten Chemotherapie. Das Kernstück der Induktionstherapie bei AML stellt nach wie vor ARA-C dar. Dies wurde kürzlich in einer von der MD-Anderson-Gruppe publizierten Studie untermauert. Dabei wurden die Ergebnisse der Induktionstherapie von AML-Studien, die zwischen 1994 und 2008 durchgeführt wurden, evaluiert. Es zeigte sich, dass mit Induktionsschemata, die neben verschiedenen anderen Zytostatika auch ARA-C enthalten hatten, ähnlich überzeugende Remissionsraten erzielt werden konnten, unabhängig von den zusätzlich verabreichten Zytostatika.

Im Gegensatz dazu wurden mit Therapieprotokollen ohne ARA-C deutlich schlechtere Remissionsraten erreicht. Somit kann die Therapie mit einem Antrazyklin zusammen mit ARA-C, wie bereits 1982 von Yates et al. publiziert (3+7 oder DA Protokoll) auch weiter als Standardinduktionstherapie der AML angesehen werden. Ebenso als Standard gelten die aus diesem Protokoll abgeleiteten Modifikationen wie, um nur einige anzuführen, das 3+5+7 oder DAV Protokoll (Daunorubicin, Etoposid, ARA-C), das TAD Protokoll (Thioguanid, ARA-C, Daunorubicin) oder das ICE-Protokoll (Idarubicin, ARA-C, Etoposid). Es konnte aber auch gezeigt werden, das die Verabreichung von hochdosiertem ARA-C (≥ 1 g/m²) wie im FLAG-Protokoll (Fludarabin, ARA-C in Verbindung mit G-CSF) oder HAM-Protokoll (ARA-C, Mitoxantron) und seinen Modifikationen im Rahmen der Induktion möglich ist. Alles in allem sind mit diesen Protokollen Remissionsraten von etwa 50 Prozent zu erreichen (Tab. 3). Werden nur die Publikationen seit 2007 betrachtet, so zeigt sich eine diskrete Verbesserung der Remissionsraten, die in diesen Arbeiten um 60 Prozent liegen. Der Grund hierfür ist derzeit nicht klar. Diskutiert werden müssen mehrere Faktoren. So hat sich in den vergangenen Jahren sicherlich die Begleittherapie durch neue Antibiotika und Antimykotika verbessert. Aber auch andere supportive Optionen wie besserer Zugang zur Intensivtherapie, die von etwa 13 bis 14 Prozent der Patienten im Rahmen der Induktionstherapie benötigt wird, ist hier anzuführen. Schließlich muss auch eine bessere (optimierte) Selektion der Patienten, die therapiert wurden, in Betracht gezogen werden, wobei hier die vielen gestarteten AML Studien und ihre speziellen Optionen zu erwähnen sind.

Auch nach Erreichen einer kompletten Remission ist die Fortführung einer zytostatischen Therapie essentiell, um eine Langzeitremission der AML zu erreichen. Bei der Mehrheit der Patienten wird eine konventionelle Chemotherapie durchgeführt. In vielen publizierten Studien wurden ein bis zwei Zyklen einer dosisreduzierten Induktionstherapie verabreicht, da eine intensivere Konsolidierung wie z. B. das von Meier et. al publizierte HiDAC-Protokoll (4 Zyklen ARA-C mit je 2 x 3 g/m² Tag 1, 3, 5) von Patienten über dem 60. Lebensjahr aufgrund einer Neurotoxizität nicht tolerierbar ist. In neueren Untersuchungen konnte jedoch gezeigt werden, dass eine konsequente Konsolidierung mit intensiver Chemotherapie oder repetitiven Chemotherapiezyklen auch bei einem älteren Kollektiv durchgeführt werden kann.

Ein Beispiel für die intensivierte Therapie ist die Verabreichung von mittelhoch dosiertem ARA-C (intermittent dose ARA-C=IDAC; 4 Zyklen mit ARA-C; 1 g/m² an den Tagen 1, 3 und 5). Trotz der relativ intensiven Therapieform ist dieses Protokoll nicht nur äußerst wirksam, sondern wird von den älteren Patienten auch sehr gut toleriert (es tritt keine Neurotoxizität auf) und ist überdies mit einer relativ kurzen Phase der kompletten Aplasie assoziiert. Daher erhalten auch die Mehrheit aller therapierten Patienten drei oder alle vier IDAC-Zyklen im Rahmen ihrer Konsolidierung. Derzeit scheint das IDAC (x 4) Schema ein möglicher Standard für die Konsolidierung der älteren Patienten zu werden, was auch durch die Tatsache bestätigt wird, dass immer mehr AML-Studiengruppen und klinische Prüfungen dieses oder ein ähnliches Protokoll in die Studienpläne und Protokolle inkludieren. Aber auch eine prolongierte Konsolidierungsphase mit sechs Zyklen einer Kombination aus Antrazylinen (45 mg/m² Daunorubicin oder 9 mg/m² Idarubicin, Tag 1) und ARA-C (2 x 60 mg/m² Tag 1–5) ist in dieser Altersgruppe möglich. Ein anderer Ansatz ist die Durchführung einer Erhaltungstherapie. Büchner et al. konnten zeigen, dass ein Konsolidierungszyklus mit TAD (Thioguanin 2 x 100 mg/m² d1-5; ARA-C 2 x 100 mg/m², d1-7; Daunorubicin 60 mg/m², d1-2) gefolgt von einer Erhaltungsphase von drei Jahren mit monatlich ARA-C (2 x 100 mg/m², Tag 1–5 s.c.) gemeinsam mit monatlich alternierend Daunoribicin (45 mg/m², Tag 3–4, i.v.), Thioguanine (100 mg/m², Tag 1–5, p.o.) oder Endoxan (1 g/m² am Tag 3, i.v.) bei Patienten über dem 60. Lebensjahr durchgeführt werden kann und von den Patienten toleriert wird. In allen Studien konnten mit diesen Protokollen auch bei Patienten üben dem 60. Lebensjahr (mit einem median Alter von 70 Jahren oder älter) dauerhafte Remissionen erreicht werden.

Stammzelltransplantation (SCT)

In den vergangenen Jahren hat die Bedeutung der Stammzelltransplantation (SCT) als therapeutische Option auch für ältere Patienten zugenommen. Vor allem die Einführung der dosisreduzierten Konditionierungstherapie (RIC) hat die Transplantation von älteren AML Patienten ermöglicht. Dabei werden nach einer (in Relation zur konventionellen SCT deutlich dosisreduzierten) Konditionierungstherapie die Spenderstammzellen (Geschwister- oder Fremdspender) verabreicht. Die in der Folge auftretende Graft-versus-Leukämie (GvL) Reaktion soll ein länger anhaltendes krankheitsfreies Überleben sichern. Die Studienlage ist hier schwierig zu beurteilen. Zum Ersten differieren die bisher publizierten Protokolle deutlich an Intensität und Toxizität. Somit kann nicht von der RIC generell gesprochen werden, sondern es müssen die einzelnen Protokolle immer separat betrachtet werden. Bei einem Großteil der Studien wird Fludarabin in Kombination mit anderen Zytostatika wie Busulfan und/oder Cyclophosphamid, teilweise mit Antithymozytenglobulin (ATG) und/oder Ganzkörper-Radiatio eingesetzt (Tab. 4). Damit werden Überlebensraten zwischen 32 und 50 Prozent erreicht. Ein weiteres Problem ist, dass in den Studien mit dosisreduzierten Protokollen auch ein beträchtlicher Anteil jüngerer Patienten inkludiert wurde. So liegt das mediane Alter in vielen Studien zwischen 50 und 58 Jahren. Die Aussagekraft für Patienten über dem 60. Lebensjahr ist somit begrenzt, insbesondere da kaum explizite Auswertungen einer älteren Population im Vergleich zu den Ergebnissen der konventionellen Therapie vorhanden sind.

Trotz dieser Einschränkungen durch die Datenlage stellt die RIC sicherlich eine neue vielversprechende Therapieoption in der AML dar, die speziell bei Patienten bis zum 70. Lebensjahr bei der Planung der Therapie bedacht werden sollte. Wie bei der Entscheidung pro und kontra intensive Therapie spielen auch hier nicht nur das numerische Alter, sondern vor allem auch der Allgemeinzustand der Patienten und die Komorbidität eine entscheidende Rolle. So wurden bereits Patienten bis zum 74. Lebensjahr erfolgreich transplantiert, wie in einzelnen Fallberichten oder in kleineren Fallserien publiziert wurde. Beim älteren Patienten muss sicherlich ein ganz besonderes Augenmerk auf patientenbezogene Risikofaktoren wie Komorbidität, stattgehabte Infektionen und andere gelegt werden, um das Risiko der Transplantation richtig einschätzen zu können.

Eine Therapieoption, die in der AML nur eine untergeordnete Rolle spielt, ist die autologe Stammzelltransplantation, da gezeigt wurde, dass die konventionelle Chemotherapie die gleiche Effektivität hat. Dies gilt vor allem für jüngere Patienten, die mit hochdosiertem ARA-C konsolidiert werden. Die Daten, die für ältere Patienten publiziert wurden, zeigen, dass eine autologe Transplantation auch bei Patienten über 60 Jahren möglich ist. In einer neueren Studie von Ferrara et al. wurden sogar Patienten bis zu 77 Jahren (medianes Alter: 67) eingeschlossen. Es handelt sich hier jedoch um eine selektionierte Gruppe (40 Patienten), sodass die Überlebensrate von 40 Prozent nicht mit konsekutiven Patienten zu vergleichen sein dürfte. Thomas et al. zeigten, dass in einer Kohorte von 159 älteren AML Patienten, die eine erste komplette Remission erreicht hatten, nur bei 59 Patienten ein Stammzellharvest durchgeführt werden konnte, der bei 38 Patienten erfolgreich war. Schlussendlich wurde eine autologe Transplantation bei lediglich 33 der ursprünglich 159 Patienten durchgeführt.

Dosisreduzierte Chemotherapie und palliative Zytoreduktion

Bei etwa 30 Prozent der älteren Patienten mit de novo AML kann aufgrund der Komorbidität der Patienten keine intensive Chemotherapie durchgeführt werden. Noch größer ist sicherlich der Anteil der nicht therapierten Patienten, wenn die sekundäre AML betrachtet wird. In dieser Gruppe kann nur eine dosisreduzierte Chemotherapie oder rein palliative Zytoreduktion durchgeführt werden. Die Übergänge zwischen dosisreduzierter Chemotherapie mit kurativer Zielsetzung und rein palliativem Procedere sind dabei oft fließend. Allgemein anerkannt ist die Option, bei AML Patienten eine zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea (Hydroxyharnstoff) durchzuführen. In randomisierten Studien konnte gezeigt werden, dass das Überleben von Patienten unter Hydroxyurea signifikant schlechter ist im Vergleich zu intensiv therapierten AML Patienten, wobei die Hospitalisierung in beiden Studienarmen erstaunlicherweise ident war. Daher sollte diese Therapie nur dann angewandt werden, wenn keinerlei andere Optionen bestehen.

Galt Hydroxyurea über lange Zeit als die optimale zytoreduktive Therapie, so konnte neuerdings von Burnett et al. gezeigt werden, dass mit der Gabe von ARA-C (subkutan verabreicht) ein deutlich besseres Überleben erreicht werden kann. In dieser randomisierten Studie erhielten AML Patienten entweder Hydroxyurea oder niedrig dosiertes ARA-C (2 x 20 mg über 10 Tage in Intervallen von 4 bis 6 Wochen). Die Toxizität der Therapiearme unterschied sich nicht signifikant, wobei die Infektion mit 18 von 103 Patienten im ARA-C Arm doch höher war als im Hydroxyureaarm (8/99 Patienten). Signifikant war aber der Unterschied zwischen den Gruppen im Überleben, welches im ARA-C Arm deutlich besser war. Dieser Überlebensvorteil war auf keine Untergruppe (Variante) der Leukämie beschränkt. Trotz des Fehlens einer weiteren Studie, die diese Daten bestätigen würde, wird diese Therapie bereits in vielen Zentren als ein neuer möglicher Standard bewertet.

Supportive Therapie

Neben der Zytoreduktion ist bei vielen Patienten auch die Substitution durch Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate nötig, um das Blutbild stabil zu halten.

Als allgemeine Richtlinie für die Substitution mit Erythrozytenkonzentraten kann ein Absinken des Hämoglobins unter 8 g/dl angenommen werden, solange keine zusätzliche respiratorische oder kardiologische Erkrankung vorliegt, welche mit einem erhöhten Sauerstoffbedarf einhergeht. Speziell bei älteren Patienten kann daher ein Abweichen von diesem Grenzwert indiziert sein. Im hohen Alter gilt daher auch oft ein Grenzwert von 10 g/dl, vor allem wenn die Anämie rasch eintritt und wenn kardiorespiratorische Probleme zu erwarten sind. So kann eine eingeschränkte kardiale oder/und pulmonale Funktion (Kardiomyopathie, koronare Herzerkrankung, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Emphysem) erfordern, dass das Hämoglobin konstant über 10 g/dl zu halten ist. Auf der anderen Seite kann – vor allem bei jüngeren Patienten – die Transfusionsgrenze auch auf unter 8 g/dl (z. B. bei Hb von 7,5 g/dl) gesetzt werden, wenn dies problemlos toleriert wird.

Bei der Gabe von Thrombozytenkonzentraten wird zwischen Patienten mit chemotherapieinduzierter Thrombopenie und Patienten mit persistierender Thrombopenie im Rahmen der Grunderkrankung unterschieden. Im Rahmen der Chemotherapie ist es üblich mittels Substitution von Thrombozytenkonzentraten die Thrombozyten über 10.000/µl zu halten, bei massiven Infekten, Schleimhautschäden oder Blutungen über 20.000/µl oder auch höher (massive Blutungen). Im Gegensatz dazu sind Patienten mit einer (im Rahmen der Grunderkrankung) persistierenden Thombopenie anders zu bewerten: Hier steht das klinische Bild z. B. die Präsenz von Petechien, Epistaxis oder Wet Purpura im Vordergrund. Finden sich keine Zeichen einer Blutungsneigung so können auch Thrombozytenwerte unter 10.000/µl akzeptiert werden. Dies ist vor allem unter dem Aspekt zu sehen, dass es bei regelmäßiger Substitution von Thombozyten über einen längeren Zeitraum zur Ausbildung von multiplen Thrombozytenantikörpern kommen kann, und sich somit schlussendlich eine substitutionsrefraktäre Thrombopenie bei diesen Patienten einstellt, welche im Falle einer akuten Blutung dann ein kaum zu beherrschendes Problem werden kann.

Ähnlich verhält es sich mit der Gabe von prophylaktischer antibiotischer Therapie. Im Rahmen einer intensiven zytostatischen Therapie kann die prophylaktische antibiotische wie auch teilweise antimykotische Therapie empfohlen werden. Entsprechende Studien konnten zeigen, dass diese Therapie zu einer deutlichen Reduktion der Infektionsrate führt, wenn auch keine Reduktion der Mortalität gesehen werden konnte. Bei Patienten die auf Grund der AML eine Leukopenie entwickeln und keine kurative Therapie erhalten, sollten Antibiotika nur im Falle einer Infektion verabreicht werden, um keine resistenten Keime zu generieren.

Die prophylaktische Gabe von G-CSF beim älteren Patienten im Rahmen der Chemotherapie wird von den internationalen Guidelines (ASCO) allgemein empfohlen, insbesondere wenn eine längere Aplasie zu erwarten ist. Entsprechend ist auch in einem Großteil der Therapieprotokolle für ältere Patienten die Gabe von G-CSF vorgesehen. Generell muss jedoch eingeschränkt werden, dass zwar die Spitalsaufenthalte der Patienten kürzer sind und auch bakterielle Infektionen unter einer G-CSF Therapie weniger oft auftreten, dass sich diese günstigen Effekte jedoch nicht in einer geringeren Mortalität widerspiegeln. Eine prophylaktische Gabe von Wachstumsfaktoren bei Zytopenie im Rahmen der AML kann routinemäßig nicht empfohlen werden. In Einzelfällen bei denen es zu rezidivierenden Infektionen bei Neutropenie kommt, muss die Gabe von G-CSF jedoch in Betracht gezogen werden.

Neue Therapeutische Konzepte

Insgesamt kann mit konventioneller Chemotherapie bei Patienten über dem 60. Lebensjahr ein rezidivfreies Überleben von maximal 20 Prozent erreicht werden. Darüber hinaus muss Bedacht werden, dass 30 bis 40 Prozent der älteren Patienten nicht intensiv therapiert werden können. Angesichts dieser Daten sind sicherlich neue Therapiestrategien wie zielgerichtete Medikamente nötig um hier eine Verbesserung der Ergebnisse zu erreichen.

Neue Zytostatika

Clofarabin, ein kürzlich zugelassenes neues Purinanalogon, könnte auch für die dosisreduzierte Therapie der AML zunehmend von Bedeutung sein. Die Kombination von ARA-C (1 g/m²) und Clofarabin (40 mg/m²) stellt möglicherweise ein neues effektives Induktionsprotokoll für die AML dar. Fadel et al. setzten Clofarabin als Monosubstanz (dosisreduziert auf 30 mg/m²) ein. Mit dieser Therapie konnte bei AML Patienten, die nicht für intensive Therapie geeignet waren, in einem beachtlichen Teil der Patienten komplette Remissionen erreicht werden. In kürzlich als Abstracts publizierten Updates konnte die anhaltende Effektivität dieser neuen Therapie bestätigt werden.

Azacitidine wurde vor kurzem für die Therapie von Patienten mit high risk MDS und AML mit einem Blastzellanteil von 20 bis 30 Prozent zugelassen. Es handelt sich dabei um ein Pyrimidinanalogon, das die DNA-Methylierung hemmt. Da die Zulassung auf einer Studie basiert, in der Patienten noch nach der FAB-Klassifikation diagnostiziert worden sind, wurden auch RAEB-T Patienten, welche nach WHO als AML zu betrachten sind, behandelt. Auch für die zweite bekannte Substanz dieser Klasse, dem Decitabine, liegen Daten vor, die zeigen, dass auch AML-Patienten auf diese Therapie ansprechen. Beispiele für neu entwickelte Zytostatika, die derzeit in Phase 1 bis 2 Studien evaluiert werden, sind Troxacitabin, Cloretacin, Voreloxin, Laromustin und CP-4005, ein Nukleosidanalogon (in Kombination mit Idarubicin).

Antikörper-Therapie

Ein neuer Ansatz in der Therapie der AML ist die zielgerichtete Therapie mit Antikörpern gegen von leukämischen Blasten exprimierte Oberflächenmarker. Als etablierte Therapie kann hier mittlerweile Gemtuzumab/Ozogamicin angesehen werden. Dabei handelt es sich um ein Konjugat aus einem CD33 Antikörper (Gemtuzumab) mit dem Zytostatikum Chalicheamicine. In der Zulassungsstudie wurde Gemtuzumal/Ozogamizin mit ARA-C kombiniert. Zwischenzeitlich wurden auch andere Kombinationen wie z. B. Gemtuzumab/Ozogamicin in Kombination mit Fludarabin, ARA-C, Idarubicin (FLAI-GO), Gemtuzumab/Ozogamicin mit ARA-C und Mitoxantron oder Gemtuzumab/Ozogamicin mit Hydroxyurea und Azazitidin publiziert. Weiters finden sich erste Abstracts über neue Konjugate für CD33 Antikörper wie z. B. Alphastrahler. Auch ältere Patienten dürften im Einzelfall von einer Therapie mit GO profitieren, wobei allerdings die lang anhaltende Zytopenie zu bedenken ist. Derzeit wird GO vor allem in der rezidivierten AML eingesetzt.

Ein anderes Konzept einer zielgerichteten Therapie, die sich der Oberflächenmarker der Zellen bedient, sind Diphterietoxinfusionsproteine wie GM-CSF/Diphterietoxin-Fusionsprotein oder IL-3/Diphterietoxin Fusionsprotein. Während die Phase 1 Studie von GM-CSF/Diphterietoxin-Fusionsprotein eine massive Hepatotoxizität zeigte, war die Phase I Studie für IL-3/Diphterietoxin-Fusionsprotein, wie kürzlich publiziert, erfolgreicher. Für diese Substanz soll derzeit eine Phase II Studien geplant sein. IL-3 und sein Rezeptor als Ziel einer antileukämischen Therapie ist sicher von besonderem Interesse, da die IL3 Rezeptor alpha-Kette CD123 auch auf den leukämischen Stammzellen exprimiert werden dürfte.

Zielgerichtete Therapie gegen Moleküle der Signaltransduktion

In den vergangenen Jahren wurde eine große Anzahl neuer Substanzen, die gegen Effektormoleküle der Signaltransduktion gerichtet sind, entwickelt und in vitro wie auch in Phase I Studien evaluiert. Zielstrukturen sind beispielsweise die Farnesyltransferase (FTase), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), FLT3 oder RAS. Die Farnesylierung von Proteinen wie RAS ist ein essentieller Vorgang bei Wachstum, Differenzierung und Proliferation. Somit war die FTase eine interessante Zielstruktur gegen die eine Reihe von neuen zielgerichteten Medikamenten entwickelt wurde. Für Tipifarnib und Lonafarnib wurden bereits Phase II Studien publiziert. Beide Substanzen werden relativ gut vertragen, das Ansprechen auf beide Medikamente als Monosubstanzen war jedoch nur mäßig. Für Tipifarnib lagen die CR-Raten zwischen vier und 14 Prozent, mit Lonafarnib konnten keine CR erreicht werden. Ähnlich waren die Resultate für BMS-214662. Auf Basis der bisher vorliegenden Daten dürften die FTase Inhibitoren nur in einer kleinen Subgruppe von Patienten als Monosubstanz effektiv sein. Ähnlich ist die Datenlage bei den Tyrosinkinaseinhibitoren. Zielstruktur für diese Substanzklasse sind unter anderem FLT3, VEGF-Rezeptor (VEGF-R), Platelet Derived Growth Faktor Rezeptor (PDGF-R) oder KIT. Die einzelnen Substanzen dieser Klasse unterscheiden sich in ihrem Wirkspektrum. So ist z. B. CEP701 ein angeblich selektiver FLT3 Inhibitor, Tandutinib erkennt FLT3, KIT und PDGF-R als Zielstrukturen, und Sunitinib erkennt FLT3, KIT, PDGF-R und den VEGF-R. Beispiele für andere Tyrosinkinaseinhibitoren sind Semaxinib, Midostaurin (PKC412), Vatalanib und AG-013736. Aber auch Dasatinib und Bosutinib wurden in der AML evaluiert. Alles in Allem ist das Ansprechen auf Tyrosinkinaseinhibitoren als Monosubstanz nur in einem kleinen Teil der Patienten zu sehen, ist zumeist transient und oft nur auf eine Reduktion der peripheren Blasten beschränkt.

Wenn mit Hilfe dieser neuen zielgerichteten Substanzen, seien es FTase Inhibitoren oder Tyrosinkinaseinhibitoren als Monotherapie, kaum ein längerfristiges Ansprechen zu erreichen ist, so haben sie doch eindeutig einen Effekt auf die leukämischen Blasten. Daraus ergeben sich die interessanten Perspektiven für die Kombination dieser Substanzen mit konventioneller Therapie. Diese Studien sind derzeit in Planung oder werden durchgeführt, wie das Beispiel einer Studie mit Sorafenib zeigt, das in Kombination mit ARA-C und Idarubicin bei FLT3 positiver AML eingesetzt wird. Ein anderes Beispiel sind Studien, in welchen PKC412 (Midostaurin) gemeinsam mit konventioneller Chemotherapie in AML Patienten mit mutiertem FLT3 verabreicht wird. Ob diese Konzepte in Zukunft die Ergebnisse der AML Therapie verbessern werden, wird sich in den nächsten Jahren zeigen.

Zusammenfassung

Mehr als die Hälfte der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ist bei Diagnosestellung bereits älter als 60 Jahre. Bei 60 bis 70 Prozent dieser Patienten kann eine intensive Chemotherapie durchgeführt werden. Ist diese intensive zytostatische Therapie angesichts des Allgemeinzustands der Patienten möglich, so kann mittels Induktionstherapie und Konsolidierungstherapien ein Langzeitüberleben erreicht werden. Das Ansprechen auf die Induktionschemotherapie in dieser Altersgruppe liegt bei etwa 60 Prozent, was im Vergleich zu den jüngeren Patienten deutlich niedriger ist. Weiters muss in Betracht gezogen werden, dass die Mortalität der älteren Patienten aufgrund von Komorbidität und therapieassoziierter Toxizität höher ist als in der jüngeren Population. Auch das Gesamtüberleben der älteren Patienten ist schlechter. Einer der Gründe dafür ist, dass in dieser Altersgruppe die therapeutischen Optionen zumeist auf nicht myeloablative Therapien beschränkt sind.

Neben der höheren therapiebedingten Mortalität ist auch das Alter per se ein entscheidender Faktor. Obwohl sich bei älteren Patienten im leukämiefreien Überleben nach fünf Jahren ein Plateau zeigt, trifft dies nicht für das krankheitsfreie Überleben zu. Daran zeigt sich, dass nach fünf Jahren in einer Population über dem 60. Lebensjahr vermehrt nicht leukämieassoziierte Todesfälle auftreten. Bei 30 bis 40 Prozent der älteren Patienten kann wegen des schlechten Allgemeinzustandes keine intensive Chemotherapie verabreicht werden. Für diese Patienten sind palliative zytoreduktive sowie supportive Maßnahmen etablierte Optionen. Neue therapeutische Möglichkeiten sind einerseits die intensivierten Therapien für ältere Patienten, wie beispielsweise die dosisreduzierte Stammzelltransplantation. Aber auch in der Therapie von Patienten, die nicht „fit“ für eine intensive Therapie sind gibt es neue Ansätze. Einer davon ist die Entwicklung von neuen zielgerichteten Substanzen, wie Antikörper oder Inhibitoren der Signaltransduktion. Die Effektivität und Toxizität dieser neuen Protokolle wird derzeit in klinischen Studien evaluiert.

 

Literatur beim Autor

Tabelle 1 WHO-Klassifikation 2008
I. Akute myeloische Leukämien und verwandte Vorläuferneoplasien
  • I.a. AML mit wiederkehrenden genetischen Veränderungen
  • AML mit t(8;21) AML-ETO
  • AML mit inv(16)(p13.1q22), t(16;16) CBF-MYH-11
  • APL t(15;17)(q22;q12) PML-RARa u.Varianten
  • AML mit t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
  • AML mit t(6;9)(p23;q34): DEK-NUP214
  • AML mit inv3 od. t(3;3); RPN1-EVI1
  • AML mit (1;22)(p13;q13) RBM15-MKL
  • AML mit Genmutationen (Kit, FLT3-ITD, FLT-TKD, MLL-PTD, CEBPA Mutationen, cytoplasmatisches NPM, NPM1-Mutationen, NPM1& FLT3 mutationen, WT1 mutationen, BAALC Expression, ERG Expression, MN1 Expression)
  • I.b. AML mit Dysplasie
  • I.c. Sekundäre AML nach zytotoxischer Therapie
  • AML nach Alkylantientherapie
  • AML nach ionisierenden Strahlen
  • AML nach Topisomerase II Inhibitoren
  • AML nach anderen Mutagenen
  • I.d. AML (nicht anders klassifizierbar)
  • AML mit minimaler Differenzierung
  • AML ohne Ausreifung
  • AML mit Ausreifung
  • Akute myelomonozytäre Leukämie
  • Akute monozytäre Leukämie
  • Akute erythrozytäre Leukämie
  • Akute megakaryozytäre Leukämie
  • Akute Basophilenleukämie
  • Akute Panmyelose mit Myelofibrose
  • I.e. Myelosarkom
  • I.f. Myeloische Proliferation bei Downsyndromen
  • Transiente abnormale Myelopoese
  • Myeloische Leukämie assoziiert bei Downsyndrom
  • I.g. Blastische plasmazytoide Neoplasie dentritischer Zellen
II. Akute Leukämien unterschiedlicher Linien
II.a. Akute undifferenzierte Leukämie

II.b. Biphänotypische Leukämie

II.c. „Bilineage“ Leukämie
Tabelle 2 Prozentsatz von intensiv therapierten Patienten
 Intensive TherapieSupportive Therapie
Sebbban C et al., Cancer 1988 51 % (35) 49 % BSC 12; LD-Chemo 22
Tilly H et al., J Clin Oncol 1990 69 % (87) 31 % (39)
Bassan R et al., Hematol Oncol 1992 61 % (78) 39 % (40)
Baudard et al., Leukemia 1999 80 % (300) 20 % (72)
López A et al., Leuk Res 2001 67 % (174) 33 % (89)
Yoshida S et al., Leuk Res 2001 75 % (58) 25 % (19)
Update of Sperr et al., Clin Cancer Res 2004 71 % (181) 29 % (75)
alle 1281 Patienten dieser Studien 71 % (913) 29 % (368)
BSC, best supportive care; LD-Chemo, dosisreduzierte Chemotherapie
Tabelle 3 Studien, in denen Patienten <60a mit intensiver Chemotherapie
AutorJournalTherapyptsCR (%)ED (%)
Stone RM et al. N Engl J Med 95 3+7 388 53 25
Stasi R et al. Cnacer 96 Anthracyclin + ARA-C 92 52 28
Feldmann EJ et al. Leukemia 97 MTZ 54 50 20
Löwenberg B et al. J Clin Oncol 98 Anthracyclin + ARA-C 539 38 16
Archimbaud E et al. Leukemia 99 IDA, MTZ 160 59 11
Baudard M et al. Leukemia 99 DAV 300 29 20
López A et al. Leuk Res 01 Anthracyclin + ARA-C 174 46 36
Goldstone AH et al. Blood 01 DAT, ADE, MAC 1314 55 20
Anderson JE et al. Blood 02 Anthracyclin + ARA-C 328 36 14
Ruutu T et al. Eur L Hematol 04 2+6 93 40 13
Behringer B et al. Ann Hematol 03 3+7 59 53 15
Ossenkoppele G et al. Blood 04 FLAG 43 84 15
Ferrara F et al. Haematologica 05 FLAG 63 67 16
Kartarjian H et al. Cancer 06 Anthracyclin + ARA-C 998 46 29
Bashly A et al. Leuk Res 07 FLAG 24 58 13
Baz R et al. Cancer 07 Anthracyclin + ARA-C 138 60 21
Knipp S et al. Cancer 07 3+7 160 59 10
Pigneux A et al. Haematologica 07 5+7 364 62 19
Gardin C et al. Blood 08 4+7 353 57 10
Büchner T et al. J Clin Oncol 08 TAD, HAM 764 60 15
Sperr et al. follow up of Clin Cancer Res 04 DAV 189 60 11
Alle Studien zusammen
6597 51 19
pts, Patienten
Tabelle 4 Publizierte RIC-Protokolle
AutorJournalnRIC
Bornhäuser et al. Clin Cancer Res 2001 16 Flu – BU – ATG
Sayer et al. Bone Marrow Transplant 2003 113 Flu – CY – BU or TBI 8Gy
Niederwieser et al. Blood 2003 10 Flu – TBI 2Gy
Wong et al. Blood2003 13 Flu – BU or Flu – Mel
Bertz et al. J Clin Oncol 2003 15 Flu – BCNU – Mel
Ho et al. Blood 2004 23 Flu – BU – Campath
Claxton et al. Br J Haematol 2005 17 Flu – CY ± ATG
Ho et al. Blood 2004 23 Flu – BU – Campath
Van Besien et al. J Clin Oncol 2005 4 Flu – Mel – Campath
Ringhoffer et al. Br J Haematol 2005 16 188 Re or 90Yt antiCD66-Flu ± Mel
Tauro et al. J Clin Oncol 2005 56 Flu – Mel – Campath
Mohty et al. Leukemia 2005 35 Flu – BU – ATG
Hegenbart et al. J Clin Oncol 2006 122 Flu-TBI 2Gy or TBI 2Gy alone
Schmid et al. Bone Marrow Transplant. 2008 75 Flu – ARA-C – Amsa – TBI 4 cGy – CY – ATG
Valcárcel D et al. J Clin Oncol. 2008 93 Flu – BU
n: Anzahl der Patienten; RIC: dosisreduzierte Konditionierungstherapie; Flu: Fludarabin; BU: Busulfan; Mel: Melphalan, Amsa, Amsacrin; TBI: Radiatio; Cy: Cyclophosphamid

W. R. Sperr, P. Valent 1, Wiener Klinisches Magazin 5/2009

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben