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Gastroenterologie 1. Dezember 2016

Mukosaheilung und Langzeitremission

Mit effektiveren Medikamenten steigen die Ansprüche an das Therapieziel bei chronischen entzündlichen  Darmerkrankungen (CED). Eine vollständige und anhaltende Normalisierung der Mukosa wird immer   häufiger erreichbar. Damit sinken auch das Rezidiv- und das Kolektomie-Risiko, wie Prof. Geert D’Haens,  Amsterdam, beim 11. Kongress der European Crohn and Colitis Organisation (ECCO) 2016 betonte.  

In  vielen  klinischen  Studien  bei   der  Colitis  ulcerosa  gilt  als  Mukosa- heilung,  wenn  keine  Blutungen  oder   Ulzerationen  vorhanden  sind  und  die   Schleimhaut nicht leicht verletzlich ist.  Das vaskuläre Muster kann aber durch- aus gestört sein (Mayo-Score 1), und es  können Pseudopolypen und Stenosen  vorhanden  sein.  Ein  Mayo-Score  von   maximal  1  lässt  sich  z.   B.  mit  Mesala- zin und/oder Infliximab innerhalb von  sechs Wochen bei 60 bis 80  Prozent der  Patienten  erreichen.  Kleiner  werden   die  Raten,  wenn  man  nur  eine  endo - skopische Remission (Mayo-Score 0) als  Mukosaheilung gelten lässt. Dies zeigte  z.    B. eine Studie mit dem neuen Janus- kinase-(JAK)-Inhibitor  Tofacitinib,  wo   30  Prozent der Patienten eine Remissi- on erreichten.  

Mukosaheilung:  Weniger Rezidive,  weniger Kolektomien

„Es  ist  also  möglich,  die  Schleimhaut   komplett  zu  normalisieren.  Aber  vor   allem  interessiert,  ob  das  auch  Vorteile  für  die  Lebensqualität  und  die   Pro   gnose  der  Patienten  bringt“,  so   D’Haens.  Dies  scheint  durchaus  der   Fall zu sein. In einer Studie mit Mesalazin  betrug  das  Rezidivrisiko  innerhalb   eines Jahres nur 23  Prozent, wenn eine  klinische  und  endoskopische  Remission eingetreten ist, aber 80  Prozent bei  ausschließlich klinischer Remission.  Eine  Meta-Analyse  wertete  13  klinische  Studien [ 1 ]  aus,  die  den  Endpunkt  Mukosaheilung  bei  insgesamt   2073 Patienten mit Colitis ulcerosa untersucht haben. In sieben dieser Studien wurden Biologika eingesetzt. Nur in  zwei Studien galt ein Mayo-Score 0 als  Endpunkt.  Wenn  bei  der  ersten  Kontrollendoskopie  eine  Mukosaheilung   zu  sehen  war,  lag  die  Wahrscheinlichkeit für eine Langzeitremission um den  Faktor 4,5 höher als bei ausbleibender  Mukosaheilung. Ebenso war die Chance, keine Kolektomie zu benötigen, um  den Faktor 4,15, und jene für eine lang  anhaltende  Remission  um  den  Faktor   8,4 höher. Keinen Unterschied fand die  Studie  zwischen  Biologika  und  anderen Medikamenten. Was  den  Morbus  Crohn  betrifft,   lässt  sich  eine  Mukosaheilung  durchschnittlich bei etwa 30  Prozent der Patienten  erreichen.  Besonders  gut  sind   die  Aussichten  bei  Patienten,  die  initial  einen  stark  erhöhten  CRP-Wert  und   endoskopische  Läsionen  aufweisen.   Allerdings  sollte  an  eine  Induktionstherapie eine kontinuierliche Therapie  angeschlossen werden, um eine Mukosaheilung auch zu halten. Je kürzer die  Erkrankungsdauer, desto höher ist der  Nutzen  der  zusätzlichen  Erhaltungstherapie  im  Vergleich  zur  ausschließli- chen Induktionstherapie.  Es  konnte  auch  gezeigt  werden,   dass  der  CDEIS-Score  gut  mit  dem   MRT-Aktivitätsindex   korreliert.  „Das   heißt,  bei  einer  endoskopisch  sichtbaren Mukosaheilung kann man auch  von   einer   kernspintomographisch    sichtbaren  transmuralen  Heilung  aus- gehen“, so D’Haens.  Eine   weitere   Meta-Analyse   [ 2 ]  schloss zwölf prospektive Studien mit  insgesamt   673   Morbus-Crohn-Patienten  ein,  die  den  Endpunkt  Mukosaheilung  ausgewertet  hatten.  In  sieben  dieser  Studien  wurden  Biologika   eingesetzt.  Eine  Mukosaheilung  bei   der ersten Endoskopie war verbunden  mit  einer  um  den  Faktor  2,8  höheren   Wahrscheinlichkeit  für  eine  Langzeitremission.  Die  Chance,  keine  chirurgische  Intervention  zu  benötigen,  war   um den Faktor 2,22 höher und jene für  einen langfristigen Erhalt der Mukosaheilung um den Faktor 14,2. Auch hier  zeigte  sich  kein  Unterschied  zwischen   Biologika und Nicht-Biologika.  Wünschenswert  wären  für  die  Zukunft  auch  Ansätze,  die  die  Therapie   abhängig  von  der  Mukosaheilung  adaptieren.  Dazu  müssen  allerdings  alternative  Optionen  zur  Mukosabeurteilung  wie  MRT,  Ultraschall  und   Biomarker  wie  fäkales  Calprotectin   evaluiert  werden,  denn  man  kann  die   Patienten  nicht  immer  wieder  endoskopieren.  

Colitis ulcerosa:  Darmkrebsrisikofaktoren

Auch  neue  epidemiologische  Ergebnisse  sowie  Studien  mit  neuen  Medikamenten und Therapieansätzen wurden  in  Amsterdam  präsentiert.  Dazu   zählt eine Studie [ 3 ], die Risikofaktoren  für  die  Entwicklung  von  Darmkrebs   bei Colitis ulcerosa analysiert hat. Ein- geschlossen  wurden  987  Patienten,   die von 2003 bis 2012 insgesamt 6985  Koloskopien  mitgemacht  hatten,  median  sechs  pro  Patient.  Der  mediane   Follow-up betrug elf Jahre nach Beginn  der Bobachtung.  Insgesamt entwickelten 9,8  Prozent  der  Patienten  ein  kolorektales  Karzinom.  Aus  der  multivariaten  Analyse   gingen  folgende  signifikante  Risikofaktoren dafür hervor: erhöhter durchschnittlicher  histologischer  Entzündungsscore,  endoskopische  Zeichen   für Chronizität (z.  B. tubuläres oder verkürztes  Kolon),  Kolonstrikturen  sowie   eine  primär  sklerosierende  Cholangitis.  Patienten  mit  solchen  Risikofaktoren  sollten  deshalb  einer  besonders   engmaschigen  koloskopischen  Überwachung unterzogen werden.  

Rückläufiger kumulativer  Steroidgebrauch

Das  Einsparen  von  Steroiden  ist  ein   wichtiges Ziel in der Therapie des Morbus  Crohn.  Diese  Substanzen  unterdrücken  die  Entzündung  zwar  sehr   wirksam,  sind  aber  auch  sehr  nebenwirkungsträchtig vor allem, wenn sie in  hohen  Dosen  über  längere  Zeiträume   eingesetzt  werden.  Dennoch  gibt  es   bisher wenige Daten zum kumulativen  Steroidgebrauch bei Morbus Crohn. In  einer klinischen Studie [ 4 ] wurden solche  Daten  populationsbezogen  erhoben. Insgesamt gingen 1162 Crohn-Patienten,  die  zwischen  1991  und  2011   diagnostiziert  worden  waren,  in  die   Analyse  ein.  Um  einen  Trend  aufzeigen  zu  können,  wurden  die  Patien- ten in drei Diagnose-Zeiträume eingeteilt:  A = 1991–1998,  B = 1999–2005,  C = 2006–2011.  Es  zeigte  sich,  dass  sich  die  Steroid-Expositionsrate über die drei Zeiträume  kaum  verändert  hat.  Das  traf   auch  zu  für  die  kumulative  Zahl  der   Steroidtage im ersten Jahr der Erkrankung,  die  im  Zeitraum  A  77  Tage,  im   Zeitraum B 68 Tage und im Zeitraum C  79  Tage  betrug.  In  den  restlichen  vier   Jahren  der  drei  Zeiträume  fiel  jedoch   ein  stark  rückläufiger  Trend  auf.  Während im Zeitraum A noch 200 kumulati- ve Steroidtage gezählt wurden, waren  es im Zeitraum B 60 und im Zeitraum  C  0  Tage.  Der  deutliche  Rückgang  des   kumulativen  Steroidgebrauchs  spiegelt wider, dass moderne Therapien es  immer  besser  ermöglichen,  Steroide   einzusparen.

Option: Halbierung der Azathioprin-Dosis in der Kombination  

Zu  den  hocheffektiven  Therapien  des   Morbus  Crohn  und  der  Colitis  ulcerosa  zählt  eine  Kombination  von  Infliximab  und  Azathioprin,  die  allerdings   auch ein beträchtliches Toxizitätsrisiko  aufweist. Deshalb ist eine prospektive  Studie [ 5 ] der Frage nachgegangen, ob  die  Azathioprin-Dosis  im  Verlauf  der   Therapie  reduziert  werden  kann,  um   das  Nutzen-Risiko-Profil  der  Kombinationstherapie zu verbessern. Für die  Studie  kamen  Patienten  in  Betracht,   die seit mindestens einem Jahr mit der  Kombination in stabiler Dosierung behandelt wurden und sich seit mindestens sechs Monaten in einer tiefen Remission  (klinisch,  endoskopisch  und/ oder Biomarker) befanden. Der Infliximab-Talspiegel  musste  >   2    μg/ml  betragen.  Eingeschlossen werden konnten 81  Patienten,  45  mit  Morbus  Crohn  und   36  mit  Colitis  ulcerosa,  die  seit  im  Mittel 24 Monaten erkrankt waren. Die Kohorte A erhielt die Medikation unverändert weiter, in der Kohorte B wurde die  Azathioprin-Dosis  halbiert  (Minimum   50   mg  pro  Tag).  In  der  Kohorte  C  beendete man Azathioprin komplett und  führte Infliximab als Monotherapie fort.  Ein  klinisches  Rezidiv  innerhalb  eines Jahres trat bei 17,8  Prozent der Patienten in Kohorte A, bei 11,5  Prozent in  Kohorte B und bei 30  Prozent in Kohorte  C  ein.  In  der  Kohorte  B  blieben  die   Infliximab-Talspiegel  nach  Reduktion   der  Azathioprin-Dosis  konstant,  aber   die mittlere Konzentration des Azathioprin-Metaboliten 6-Thioguanin fiel ab.  Eine  Abnahme  des  Infliximab-Talspiegels auf <  1    μg.7  ml und Infliximab-Antikörper entwickelten 14,2  Prozent der  Patienten in Kohorte A, 18,5  Prozent in  Kohorte  B  und  53,8   Prozent  in  Kohorte C. Assoziiert mit dieser ungünstigen  Infliximab-Pharmakokinetik  war  ein   6-TGN-Schwellenwert von <  105 pmol.  Aus der Studie kann geschlossen werden, dass man mit einer Reduktion der  Azathioprin-Dosis  bei  stabilen  Patienten in tiefer Remission im Vergleich zur  unveränderten Medikation nicht an Effektivität verliert, aber das Sicherheitsprofil verbessern kann.  

Kombination Azathioprin und  Adalimumab

Wenige  Daten  gibt  es  bisher  zur  Wirksamkeit  und  Sicherheit  einer  Kombinationstherapie des Morbus Crohn mit  Azathioprin  und  Adalimumab.  In  der   prospektiven  offenen  Vergleichsstudie  DIAMOND  [ 6 ]  wurden  176  Patienten  mit  mittelschwerem  bis  schwerem  Morbus  Crohn  randomisiert  für   eine  Therapie  mit  Adalimumab  allei- ne  ( n   =  85)  oder  in  Kombination  mit   Azathioprin  ( n  = 91)  über  52  Wochen.  Alle Patienten waren naiv für Biologika  und Thiopurine.  Aus   der   Monotherapie-Gruppe    beendeten  74,1   Prozent  und  aus  der   Kombinationsgruppe  68,1   Prozent  der   Patienten  die  Studie.  Wegen  einer  aktiven  Erkrankung  stiegen  21,2   Prozent   der  Patienten  aus  der  Monotherapie   und 7,7  Prozent aus der Kombinationstherapie aus, wegen Nebeneffekten 2,4  versus  16,5   Prozent.  In  der  klinischen   Remissionsrate  nach  26  Wochen  unterschieden  sich  beide  Gruppen  nicht   signifikant:  Sie  betrug  bei  der  Monotherapie  71,8   Prozent  versus  68,1   Prozent  bei  der  Kombination.  Doch  eine   endoskopische   Besserung   war   unter  der  Kombination  nach  26  Wochen   mit  84,2   Prozent  signifikant  häufiger   eingetreten  als  unter  der  Monotherapie mit 63,8  Prozent ( p  = 0,019).  In  der  Pharmakokinetik  zeigte  sich  ein  Trend   zu höheren Talspiegeln und geringerer  Prävalenz von Antikörpern in der Kombinationsgruppe.

Neue Medikamente  in Entwicklung

Zu  einer  neuen  Therapieoption  für   Patienten  mit  aktiver  Colitis  ulcerosa   könnte  sich  der  Toll-like-Rezeptor-(TL - R)-9-Antagonist DIMS0150 entwickeln.  In  der  multizentrischen  europäischen   Phase-III-Studie  COLLECT [ 7 ]  kam  das   Oligonukleotid  bei  131  Patienten  mit   mittelschwerer  bis  schwerer  aktiver   Colitis ulcerosa und einem Mayo-  Score  von mindestens 2 zum Einsatz. Im Verhältnis 2:1 erhielten die Patienten randomisiert DIMS0150 oder Placebo. Die  Medikation  wurde  zweimal  in  einer   Dosis  von  30   mg  zu  Beginn  und  nach   vier Wochen topisch via Endoskop auf  die  entzündete  Mukosa  aufgebracht.  Nach vier Wochen war die Mukosa bei  34,6 versus 18,6  Prozent der Patienten  abgeheilt  (Mayo-Score  0  oder  1).  Dies   ging einher mit einer deutlichen Besserung des histologischen Bildes.  Patienten mit einer mittelschweren  bis schweren aktiven Colitis ulcerosa erhielten in den zwei identisch aufgebauten  Phase-III-Studien  OCTAVE  Induction 1 und 2 [ 8 ] den neuen JAK-Inhibitor  Tofacitinib  als  Induktionstherapie  in   einer Dosis von zweimal täglich 10  mg  oder  Placebo  über  acht  Wochen.  Auf   Vortherapien  mit  mindestens  einem   Medikament  (Corticosteroid,  Azathioprin,  6-Mercaptopurin,  TNF-alpha-Inhibitoren)  hatten  die  Patienten  nicht   angesprochen.  Die  Remission  nach  acht  Wochen   als  primärer  Endpunkt  war  definiert   als: Mayo-Score ≤  2, kein Subscore >  1,  Subscore  rektale  Blutung  0.  Als  wichtigster sekundärer Endpunkt wurde die  Mukosaheilung nach acht Wochen (endoskopischer Subscore ≤  1) analysiert.  Signifikant  mehr  Patienten  der  Tofacitinib-Gruppe  erreichten  diese  Endpunkte in beiden Studien: Eine Remission trat ein bei 18,5 versus 8,2  Prozent  und eine Mukosaheilung bei 31,3 versus 15,6  Prozent der Patienten. TNF-alpha-vorbehandelte und -naive Patienten  sprachen  gleichermaßen  gut  an.   Schwere  Nebeneffekte  traten  nicht   häufiger auf als unter Placebo.

Mesenchymale Stammzellen  bewirken Fistelverschluss

Eine häufige Komplikation des Morbus  Crohn sind komplexe perianale Fisteln.  Auf  verfügbare  Medikamente  wie  Immunsuppressiva,  TNF-alpha-Inhibitoren  und  Antibiotika  sprechen  Fisteln   kaum an. In einer doppelblinden Phase-III-Studie  [ 9 ]  wurden  aktive  therapieresistente perianale Fisteln von 212  Crohn-Patienten mit einer innovativen  Methode behandelt: Sie erhielten in je - den Fistelgang eine einzelne Injektion  von  expandierten  allogenen  mesenchymalen  Stammzellen  aus  Adipozy - ten (Cx601) oder von Placebo. Die laufende Medikation konnte in der Studie  fortgesetzt  werden,  durfte  aber  nicht   verändert werden. Bei 49,5  Prozent der  Patienten wurde mit den Stammzellin - jektionen  ein  Fistelverschluss  erreicht,   verglichen  mit  34,3   Prozent  in  der  Placebogruppe  ( p   =    0,024).  Bis  zur  klinischen  Remission  vergingen  6,7  versus   14,6 Wochen. Die Therapie wurde auch  gut vertragen.

Literatur   

1.  Shah SC et al (2016) Mucosal healing  is associated with improved long-term  outcomes of patients with ulcerative colitis:  a systematic review and meta-analysis. Clin  Gastroenterol Hepatol : (Epub ahead of  print) doi:10.1016/j.cgh.2016.01.015   

2.  Shah SC et al (2016) Systematic review with  meta-analysis: mucosal healing is associated  with improved long-term outcomes in  Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther  43(3):317–333   

3.  Choi C et al (2016) OP012 11th Congress of  ECCO, Amsterdam, 16-19 March 2016.   

4.  Jeuring S et al (2016) OP013 11th Congress  of ECCO, Amsterdam, 16-19 March 2016.   

5.  Tedesco E Del et al (2016) OP010 11th  Congress of ECCO, Amsterdam, 16-19 March  2016.   

6.  Matsumoto T et al (2016) OP011 11th  Congress of ECCO, Amsterdam, 16-19 March  2016.   

7.  Atreya R et al (2016) OP002 11th Congress of  ECCO, Amsterdam, 16-19 March 2016.   

8.  Sandborn WJ et al (2016) OP019 11th  Congress of ECCO, Amsterdam, 16-19 March  2016.   

9.  Panés J et al (2016) OP001 11th Congress of  ECCO, Amsterdam, 16-19 March 2016.

Quelle:  11. ECCO-Kongress  2016, 16.–19. März  2016, Amsterdam

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