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Gastroenterologie 7. Februar 2014

Individualisierte anti-TNF-Therapie bei Morbus Crohn

Die richtige Therapie zum richtigen Zeitpunkt

Monoklonale Antikörper haben mittlerweile einen festen Stellenwert bei der Therapie des Morbus Crohn. Doch die  Frage nach der besten Behandlungsstrategie bleibt oft schwer zu beantworten, da ganz unterschiedliche Patientengruppen betroffen sind. Eine Expertenrunde diskutierte auf der United European Gastroenterology Week (UEGW)  über die Möglichkeiten und Grenzen der anti-TNF-Therapie und bewertete ihren Nutzen auch bei schwierig zu behandelnder Patientenklientel wie Älteren oder Schwangeren. Darüber hinaus wurden aktuelle Erkenntnisse zur Bedeutung des Wirkstoffspiegels für das therapeutische Vorgehen präsentiert.  

Beginn der TNF-Therapie und  beste Therapiestrategien 

▬ Je eher mit der Therapie begonnen werde, desto effizienter sei sie, be - tonte Prof. Andreas Sturm vom Krankenhaus Waldfriede, Berlin. Denn je länger  die Krankheit bestehe, umso seltener  könnten gute Remissionsraten erreicht  werden. Es gelte daher, das Fortschreiten der Erkrankung möglichst frühzeitig  zu stoppen, um ihre Progression und  damit irreversible Gewebeschäden sowie den Verlust der Darmfunktion zu  verhindern. Liege zum Zeitpunkt der  Diagnose eine milde Krankheitsform vor,  werde in der Regel zunächst mit Steroiden und Immunsuppressiva behandelt  und eine Operation erwogen. Bei mäßig  aktiver und schwerer Krankheitsform  können zusätzlich TNF-alpha-Blocker  eingesetzt und die Patienten in klinische  Studien aufgenommen werden. Diese  starre Unterteilung bleibe jedoch nicht  bestehen, da die Krankheit im Verlauf  der Zeit ihr Gesicht verändere. Die anti-TNF-Therapie sei nach Dignass  bei allen Patienten mit fortschreitendem aktiven MC indiziert, bei denen trotz vorangegangener Behandlung mit Steroiden und/oder Immunsuppressiva nicht  der gewünschte Erfolg erreicht wurde [1].  Das heiße jedoch nicht, dass jeder Patient  Azathioprin erhalten haben muss, bevor  die anti-TNF-Therapie eingesetzt werden  kann, sagte Sturm. So könne bei Patien - ten mit schwerem Krankheitsverlauf, perianaler oder fistulöser Krankheitsform  Azathioprin übersprungen und direkt mit  einem Biologikum begonnen werden.  Die Pflicht des Arztes sei, den richtigen  Patienten zum richtigen Zeitpunkt für die  geeignete Therapie auszuwählen, unterstrich Sturm. Unter die Kategorie „sollte  mit anti-TNF behandelt werden“ fallen  seiner Meinung nach Patienten, die trotz  immunsuppressiver Therapie unter  einem chronisch aktiven, langjährigen  Krankheitsverlauf leiden. Die anti-TNF- Therapie könne auch frühzeitig in der  Therapie von Patienten erwogen werden, die klinisch prädiktive Faktoren für  einen schweren Krankheitsverlauf aufweisen. Geeignet für die anti-TNF-Therapie seien, so Alisa Hart, St.-Mark ́s Hospital, UK, neben Patienten mit permanenten Stenosen oder tiefen Ulzera auch  Raucher, da der Tabakkonsum den Verlauf der Erkrankung negativ beeinflusst.

Frühzeitig Patienten mit  schlechter Prognose ermitteln

Faktoren wie junges Erkrankungsalter (<  40 Jahre), perianale Fisteln, Strikturen  oder ein ausgedehntes Krankheitsbild  zum Zeitpunkt der Diagnosestellung,  schwere Erkrankungsformen bereits zu  Beginn der Erkrankung (Gewichtsverlust  > 5kg bei Erstvorstellung, Steroide für  ersten Schub) oder tiefe Ulzera im Colon  sprechen für eine schlechte Prognose, er - klärte Sturm. Solche Patienten sollten  frühzeitiger als andere mit anti-TNF behandelt werden, wie auch ein Statement  der ECCO (European Crohn ́s and Colitis  Organisation) nahe lege, so Sturm [1].

Top-down vs. beschleunigte  step-up Therapie

Während bei einem Step-up-Ansatz die  Therapie mit Steroiden begonnen und  mit Azathioprin fortgesetzt wird, startet die Top-down-Therapie gleichzeitig  mit Infliximab und Azathioprin. Séverine Vermeire vom Universitätskrankenhaus Leuwen, Belgien, schilderte ihre  Erfahrungen: Sie verwende in der Regel  die beschleunigte step-up-Therapie,  wobei die Patienten für maximal drei  Monate Steroide gefolgt von Azathio - prin erhalten; erst wenn die Krankheit  vollständig unter Kontrolle sei, gehe sie  zur anti-TNF-Therapie über. Bei speziellen Patientengruppen mit sehr schweren, ausgedehnten Krankheitsverläufen  oder tiefen Ulzera favorisiere sie manchmal auch den Top-down-Ansatz.  

Wann Kombi-Therapie vs  Mono-Therapie  

Entscheidend sei, die Krankheit innerhalb  relativ kurzer Zeit (etwa drei Monate)  unter Kontrolle zu bringen, sagte Jean- Frederic Colombel, Henry D. Division of  Gastroenterology, New York, USA. Er hält  die Kombinationstherapie für die effektivste Therapievariante und berief sich auf  die Ergebnisse der SONIC- Studie (Study  of Biologic and Immunmodulator Naive  patients in Crohn ́s Disease). In dieser Studie an 508 Patienten hatten nach 50 Wochen Behandlung mit Infliximab (Remicade®) mehr Patienten eine klinische Remission erreicht als unter Azathioprin  (44% vs 30%); besonders effektiv war die  Kombination beider Substanzen (56,8%).  Bei jungen Männern (EBV-Serologie  negativ, Risiko der Mononu kleose, Lymphom) und älteren Patienten (>60-65  Jahre), die ein erhöhtes Lymphomrisiko  tragen, bevorzuge er die Monotherapie,  so Colombel. Die Experten waren sich einig, dass grundsätzlich die Kombitherapie favorisiert werde und nach spätestens drei bis sechs Monaten eine vollständiger Remission erreicht werden sollte.  Anschließend könne über eine Langzeit- anti-TNF-Therapie nachgedacht werden.

Mögliches Ende der  anti-TNF-Therapie  

Es gebe durchaus Patienten, bei denen  die anti-TNF-Therapie beendet werden  könne, sagte Vermeire und schilderte den  Fall eines 42jährigen Mannes (30 Jahre  erkrankt, Nichtraucher, CRP normal, gute  Wirkstoffspiegel) der über 14 Jahre Infliximab erhielt, 2010 die Therapie abschloss und sich weiterhin in vollständiger Remission befinde. Die Daten der  STORI-Studie (infliximab diSconTinuation in CrOhn's disease patients in stable  Remission on combined therapy with Immunosuppressors) zeigten allerdings,  dass etwa die Hälfte der Patienten unter  Kombi-Therapie nach Absetzen der Medikamente einen Rückfall erlitten. Entscheidend sei, die Patientengruppen zu  identifizieren, bei denen man die Therapie nicht stoppen sollte. Prognostische Faktoren seien die klinische, biologische und endoskopische  Remission, sie sprechen für das Ausbleiben eines Rückfalls, erläuterte Vermeire die Studiendaten. Gebe es hingegen  noch Zeichen der Entzündung, erhöhe  sich das Rückfallrisiko. Jeder, der 14 bis  16 Wochen keine anti-TNF-Therapie hatte, so Vermeire, gelte in ihrer Klinik als  erneuter Therapieeinsteiger.  

Effektivste Therapiestrategie  bei perianalen Fisteln

Die perianale Erkrankungsform lässt auf  einen schwierigen Krankheitsverlauf  schließen, betonte Hart, daher dürfe die  Diagnosestellung nicht hinausgezögert  werden. Trete eine Fistel auf, sei dies immer verdächtig und es gelte, das gesamte Ausmaß der Erkrankung zu erfassen  (luminale Symptomatik, extraintestinale Manifestation, Familiengeschichte IBD,  Blutuntersuchung, fekales Calprotectin,  Ileokoloskopie, Dünndarm-Aufnahmen,  Kapselendoskopie). Darüber hinaus gelte es, mittels Becken MRT oder endoskopischem Ultraschall sowie durch Examination unter Anästhesie die perianale Erkrankung zu bewerten. In zehn Prozent  der Fälle sei die fistulierende Form auch  die initiale Manifestation des MC, so Hart.  Die Therapie umfasse Antibiose, Thiopurine sowie TNF-Blocker und gegebenen - falls operatives Vorgehen. Hart präsentierte Daten des St. Mark ́s Hospital einer  kombinierten Langzeitbehandlung mit  anti-TNF (IFX) und Thiopurin von 41 MC- Patienten mit Fisteln. Die Patienten wurden drei Jahre mittels MRT überwacht.  58 Prozent der Patienten sprachen auf  die Therapie an oder waren in Remission;  33 Prozent der Patienten erreichten klinische Remission. Die Therapie älterer Patienten  Man sehe immer mehr ältere Patienten mit spätem Krankheitsbeginn des  MC, dabei schreite die Erkrankung bei  ihnen langsamer fort, erklärte Colombel. So benötige nach zehn Jahren der  chronischen Erkrankung etwa die  Hälfte der Patienten keine Medikation  (Steroide, Immunsuppression, anti- TNF) und nur 32 Prozent eine Operation, wie Daten einer Untersuchung  an 367 älteren Patienten zeigten, an  der Colombel mitgewirkt hatte [2]. Im  Alter steige jedoch das Risiko für Infektionen und Komorbiditäten erschweren die Therapie. Die Immunsuppression berge bei älteren Patienten die Gefahr, dass latente Krebserkrankungen wieder aktiviert würden oder sich ein Lymphom entwickele.

Therapie für Schwangere und  Frauen mit Kinderwunsch

Solange die Krankheit nicht vollständig  unter Kontrolle sei, sollte nicht über eine  Schwangerschaft nachgedacht werden,  riet Vermeire. Aufgrund des meist progressiven Krankheitsverlaufes bei jüngeren Patienten sei auch das Risiko einer  Kolektomie und damit die Gefahr für das  Kind größer. Zu bedenken sei, dass Antikörper und damit auch biologische Therapeutika etwa ab der 20. Woche plazentagängig seien, daher könne die  letzte anti-TNF-Infusion um die 20. Woche gegeben werden. Sollte eine Unterbrechung der Therapie nicht möglich  sein, gehe der Wirkstoff auf das Kind  über und könne bis zu sechs Monate  nach der Geburt nachgewiesen werden.  In diesem Fall sollte das Kind nicht mit  Lebendvakzinen geimpft werden (Rotavirus-Impfung).

Sicherheit der anti-TNF-Therapie  und Information über Risiken  

Nach Meinung von Hart gebe es Hinweise auf ein erhöhtes Infektionsrisiko  unter Infliximab, dieses Risiko betreffe  allerdings sämtliche Immunmodulatoren – im speziellen auch die Steroide.  Unter der IFX-Therapie scheinen Non-Hodgkin-Lymphome – verglichen mit  der Gesamtpopulation – häufiger aufzutreten, dabei sei aber das absolute  Erkrankungsrisiko für die Patienten relativ gering. Ob das Risiko für eine Krebserkrankung durch die Therapie insgesamt er - höht sei, müssen weitere Studien klären, so Hart. Daten des Treat-Registers  ergaben keine erhöhten Mortalitätsraten in der IFX-Gruppe im Vergleich zur  Therapie ohne IFX [3]. Den Patienten  sollten nicht nur die Risiken der Therapie erklärt werden, sondern auch, welche Risiken sie beim Verzicht auf eine  Therapie eingingen.

Patienten mit hohem Risiko  für Nebenwirkungen

Sicherheitsbedenken gibt es für Patienten mit aktiver oder latenter Tuberkulose (TB), betonte Hart: „Unsere Ärzte in  London sehen jedes Jahr 400 Fälle von  TB, daher achten sie auf initiale Symptome, um eine aktive TB auszuschließen.  Darüber hinaus benutzen wir eine Check- Liste, die dann zusätzlich von den Ärzten,  die die anti-TNF-Therapie verabreichen,  ein zweites Mal überprüft wird. Wir fragen nach Risikofaktoren wie Geburtsland  mit hoher TB-Inzidenz, ob und wann ein  Umzug nach Großbritannien erfolgte,  Krankheitsgeschichte (vorangegangene  TB), Exposition (erkrankte Familienmitglieder), Beruf oder Reisen in endemische  Gebiete.“ Liegen solche Risikofaktoren  vor, werden die Patienten auf latente TB  getestet und gegebenenfalls entsprechend behandelt. Patienten die keinen  der Risikofaktoren aufweisen, werden  mit einem Interferon-Gamma Release  Assay und einem Tuberkulin-Hauttest  getestet. Keiner der Tests biete völlige Sicherheit, daher sei es ratsam, die Patienten dauerhaft zu beobachten und sie aufzuklären, damit sie bei auftretenden  Symptomen sensibilisiert seien.

Immunsuppressiva für Patienten,  die eine Krebserkrankung hatten

Insgesamt gebe es auf die Frage, ob Patienten, die eine Krebserkrankung hatten, Immunsuppressiva erhalten können,  bisher noch keine eindeutige Antwort,  sagte Colombel. Alle Patienten sollten  vor und nach der Therapie vom Dermatologen gesehen werden, denn Azathioprin steigere das Risiko für Hautkrebs. Einige Daten weisen darauf hin, dass bei  Patienten, die an Krebs erkrankt waren,  Azathioprin das Risiko eines Wiederauftretens oder einer Neuerkrankung nicht  erhöhe, so Colombel. Register aus  Deutschland und Großbritannien verzeichneten keine Evidenzen dafür, dass  mit der anti-TNF-Therapie ein erhöhtes  Risiko für eine erneute Krebserkrankung  verbunden sei. Colombel rät, die Immunsuppression nicht bei latenter Krebserkrankung einzusetzen und bei onkologischen Erkrankungen mit mittlerem  (Brust) und hohem Rückfallrisiko (Blase,  Melanome) eine zwei- bis fünfjährige  Therapiepause einzulegen. Immunsuppressiva sollten entsprechend ihres karzinogenen Potentials eingesetzt (wobei  Azathioprin ein höheres Risiko zu bergen  scheine) und Monotherapien und Step- up-Ansätze bevorzugt werden.

Wirkstoffspiegel überwachen  und anti-TNF-Therapie optimieren

Eine Optimierung der Therapie sei nötig, da etwa 30 Prozent der Patienten im  Verlauf der Behandlung nicht mehr auf  die anti-TNF-Therapie ansprechen, erklärte Vermeire. Dieser Effekt trete bei  allen TNF-Blockern auf (auch bei anti- TNF ́s humanen Ursprungs). Zunächst  sollten die Gründe für den ausbleiben - den Therapieerfolg ermittelt werden.  So könne es sein, dass die Patienten  Antikörper entwickelt haben, das Immunsystem die Entzündung fördere  oder die Symptome nicht entzündungsbedingt seien. Die Wirkstoffspiegel von  IFX korrelieren mit der Wirksamkeit der  Therapie und seien daher ein guter Marker zur Beurteilung des Therapieverlaufs, unterstrich Vermeire. So zeigten  die SONIC-Studiendaten, dass Patienten,  die gute IFX-Wirkstoffspiegel hatten,  häufiger mukosale Heilung erreichten  und seltener operative Eingriffe benötigten. Vermeire riet, den IFX-Wirkstoffspiegel frühzeitig zu ermitteln, um die  Therapie rechtzeitig zu optimieren und  das Auftreten des Wirkungsverlustes  verhindern zu können. Die Analyse der  ACCENT-Daten zeige, dass die Wirkstoffspiegel von Patienten mit anhaltendem  Ansprechen im Vergleich zu Patienten  mit Wirkverlust nach 14 Wochen etwa  doppelt so hoch waren. Am Ende des  Jahres blieb 39 Prozent der Patienten,  die die Talspiegel frühzeitig erreicht hat - ten, der dauerhafte Therapieerfolg erhalten, während in der Gruppe mit anfänglich niedrigeren Talspiegeln nur 17  Prozent anhaltend auf die Therapie ansprachen. Es lohne sich oftmals die Therapie zu optimieren anstatt sie abzubrechen, betonte Vermeire. Denn auch IFX-Wirkstoffspiegel unter  der Nachweisgrenze und das Auftreten  von Antikörpern müssen nicht zwingend  das Therapieende bedeuten, schilderte  sie ihre Erfahrungen. Niedrige Antikörpertiter können auch eine vorübergehende Erscheinung sein und ein sehr  niedriger Wirkstoffspiegel kann durch  verkürzte Therapieintervalle sowie eine  Dosiserhöhung angeglichen werden.  Auch Perioden stärkerer Krankheitsaktivität können nach Vermeire entsprechend intensiver behandelt werden. Haben die Patienten Symptome und die  Wirkstoffspiegel sind gut, sollte durch  Endoskopie oder MRT geklärt werden,  ob eine Entzündung vorliegt. Sei dies der  Fall, sollte die Therapie auf ein anderes  Medikament umgestellt werden. Ebenso bei nicht nachweisbarem Wirkstoffspiegel und sehr hohem Antikörpertiter. Doch die Wirkstoffspiegel halten  noch mehr Informationen bereit: „Wir  wollten herausfinden, ob eine Therapie  auf der Grundlage der Wirkstoffspiegel  einer Behandlung auf der Basis klinischer Symptome und Labormarker  überlegen sei“, erklärte Vermeire den  Ansatz der in Leuwen durchgeführten  TAXIT-Studie (Trough level Adapted infliXImab Treatment). Erstaunlicherweise hatten nur 44 Prozent der Patienten  optimale Spiegel, 26 Prozent waren zu  hoch und 21 Prozent zu niedrig eingestellt, bei neun Prozent der Patienten  war der Wirkstoff nicht nachweisbar, so  Vermeire. Die Infliximab-Dosierung  wurde anhand der Messungen opti - miert, so dass ein Mindestspiegel zwischen 3 und 7 μg/ml erreicht wurde. Danach begann die Erhaltungstherapie  und die Patienten wurden den beiden  Gruppen zugewiesen: Bei der einen erfolgte die weitere Dosierung auf der  Grundlage klinischer Symptome, bei der  anderen auf der Grundlage des Wirkstoffspiegels.

Fazit der Studie: Die Überwachung  der Infliximab-Dosis ermöglicht in der  Dosisoptimierungsphase eine höhere  Wirksamkeit bei größerer Kosteneffektivität. Ist die optimale Therapie aber gefunden, könne der Arzt auf die klinische  Überwachung des Wirkstoffspiegels zurückgreifen, ohne schlechtere Therapie - ergebnisse befürchten zu müssen. 

Referenzen:  
1. Dignass A et al. J  Crohns Colitis 2010;  4:28–62
2. Charpentier et al Gut  2013, published online
3. Lichtenstein et al Clin  Gastroenterol Hepatol.  2006 Jul; 4(7):931  Quelle: Satelliten-Symposium „Using 15 years of anti-TNF  experience to adress 15 clinical challenges in Crohn's dis- ease“ im Rahmen der 21. United European Gastroentero - logy (UEG)-Week am 13. Oktober 2013 in Berlin.   

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