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Photo Franz Pflügl
 
Gastroenterologie 19. Dezember 2011

Colitis ulcerosa: Die entzündliche Last lange unterschätzt

Je später die adäquate Therapie einsetzt, desto schwieriger der Verlauf

Das Verständnis über die Rolle von TNF-α im Krankheitsgeschehen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen führte zum Einsatz von gegen TNF-α gerichteten Substanzen im Krankheitsmanagement, um die gegen sich selbst gerichtete Immunantwort des Körpers zu unterdrücken. Seit 2006 ist in dieser Substanzgruppe der monoklonale Antikörper Infliximab auch zur Behandlung von Colitis ulcerosa zugelassen, allerdings nur bei therapierefraktärer Erkrankung nach dem Therapieversuch mit anderen Immunsuppressiva.

Welchen Stellenwert hat Infliximab derzeit bei Colitis ulcerosa?

Reinisch: Infliximab wurde in den ersten Studien bei Patienten mit sehr schwerem Schub einer Colitis ulcerosa untersucht. Das dürfte auch im Verständnis vieler Kolleginnen und Kollegen der Grund dafür sein, warum sie dieses Medikament als letzte Möglichkeit sehen. Das heißt, sie arbeiten mit diesem Medikament offensichtlich erst dann, wenn die Patienten bereits einen schweren Schub einer Colitis ulcerosa haben, vielleicht sogar schon hospitalisiert sind oder sogar schon die Colektomie droht. Aber das ist sicher die am schwierigsten zu behandelnde Patientengruppe und dort findet man sicher nicht die optimalsten Ergebnisse – weder mit Infliximab noch mit anderen Medikamenten.

Die Immunsuppressiva erster Wahl bei Colitis ulcerosa sind Azathioprin und 6-Mercaptopurin, obwohl die Datenlage über die Wirksamkeit dieser Immusuppressiva bei Colitis ulcerosa sehr schwach ist. Aber diese Medikamente sind preisgünstiger und daher möchten die Behörden wohl diesen Therapieversuch sehen, bevor mit Infliximab behandelt werden darf.

Die Studien ACT1 und ACT2 haben ja auch gezeigt, dass man bessere Ergebnisse erzielt, wenn man früher, als wenn man später beginnt…?

Reinisch: Indirekt. Dies waren keine Studien, um zu beweisen, dass Infliximab bei Patienten mit Früherkrankung besser wirkt als bei jenen mit Späterkrankung. Ziel war, die Wirksamkeit von Infliximab bei Patienten mit einem moderaten bis schweren Schub einer Colitis ulcerosa zu zeigen. Subanalysen weisen jedoch darauf hin, dass Patienten mit einem moderaten Zustandsbild, den größten Vorteil von Infliximab hatten. Diese Ergebnisse, bezüglich des Schweregrades der Entzündung, wurden unabhängig davon von einer anderen Arbeitsgruppe bestätigt: Das beste Ansprechen auf Infliximab ist eher bei Patienten mit moderater Krankheitsaktivität zu beobachten als bei Patienten mit schwerer Erkrankung. Das soll nicht heißen, dass Infliximab bei schweren Colitis ulcerosa Erkrankungen nicht wirken kann, es heißt nur, dass es besser wirkt, wenn man den Schub nicht allzu schwer werden lässt und versucht, frühzeitig in einem moderaten Stadium mit dem Medikament zu therapieren. Zudem wiesen Patienten mit eher niedrigen Entzündungszeichen im peripheren Blut und Patienten mit eher kürzerer Erkrankungsdauer – drei Jahre und weniger – ein geringeres Risiko zur Colektomie auf.

Alle Therapien, die wir bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen einsetzen, sind abgesehen vom Kortison als Dauertherapien zu verstehen, ob das Immunsuppressiva oder Anti-TNF-Antikörper sind. Das Absetzen des Medikaments führt nach einer gewissen Zeit in einem gewissen Prozentsatz der Patienten wieder zum Aufbrechen der Erkrankung, was in der Natur der Erkrankung liegt. Obwohl dies bei der Colitis ulcerosa weniger detailliert studiert wurde als bei Morbus Crohn, dürfte es auch bei ersterer Erkrankung zutreffen.

Was sind also die Ziele der Therapie?

Reinisch: Die Ziele der Therapie sind klar: Es muss dem Patienten klinisch besser gehen. Weiters sollte man erreichen, dass der Patient kein Kortison benötigt, d. h. Remission ohne Kortison. Schließlich ist das beste Ergebnis, wenn sich die Patienten nicht nur klinisch besser fühlen, sondern auch endoskopisch nachweisbar eine Abheilung der Schleimhaut erreicht werden kann. Dieses Ziel ist leider nicht bei jedem Patienten erreichbar, aber je nach Definition der mukosalen Heilung doch bei 30 bis 40 Prozent der Patienten mit moderatem bis schwerem Schub einer Colitis ulcerosa unter Infliximab möglich. Auch hier gilt: Je moderater die Erkrankung, desto höher die Wahrscheinlichkeit, dass die Schleimhaut abheilt.

Sie haben selbst eine Induktionsstudie mit Adalimumab gemacht…?

Reinisch: Diese Studie wurde kürzlich publiziert. Die Daten zeigen, dass man auch mit Adalimumab mit 160 oder 80 mg signifikant häufiger klinische Remissionen und Mukosaheilungen erreichen kann als mit Placebo, aber das Medikament ist noch nicht zugelassen. Die Behörden werden jetzt darüber entscheiden. Solange es nicht zugelassen ist, hat es derzeit auch keinen Sinn Empfehlungen über medizinische Anwendungen zu geben.

Wie ist die Datenlage bezüglich Kombinationstherapien?

Reinisch: Die ersten diesbezüglichen Daten sind noch nicht einmal in ihrer Vollständigkeit publiziert. Wir warten, dass die UC Success Studie bald erscheinen wird, aber es handelt sich dabei um eine sehr „unglückliche“ Studie, die eine gute Intention hatte. Sie sollte, ähnlich wie es die Sonic-Studie bei Morbus Crohn tat, Azathioprin mit Infliximab in Monotherapie und diese beiden mit einer Azathioprin/Infliximab-Kombinationstherapie vergleichen. Allerdings war die Studie bezüglich der Ausgangssituation nicht ganz einwandfrei, weil die Patienten auch bereits eine Vortherapie mit Azathioprin aufweisen durften und es darüber hinaus offensichtlich so schwierig war, Patienten für dieses Protokoll zu finden, dass man sich nach jahrelanger Rekrutierung entschloss, die Studie vorzeitig nach etwa 220 Patienten abzubrechen. Schließlich ist daher auch die Robustheit des Ergebnisses ein bisschen zu hinterfragen. Vielleicht erklärt diese Situation auch die starke Variabilität der Daten, die bisher bekannt wurden, bezugnehmend auf die unterschiedlichen Endpunkte, die erhoben wurden. Als primärer Endpunkt war eine klinische, steroidfreie Remission definiert worden, wobei sich die Ergebnisse von Infliximab-Monotherapie und Azathioprin-Monotherapie im Wesentlichen nicht unterschieden. Beide lagen im Bereich von 20 bis 25 Prozent, während die Kombination hier scheinbar einen deutlichen Benefit erbrachte. Wenn man allerdings den sekundären Endpunkt betrachtet, nämlich eine mukosale Heilung, von der wir glauben, dass sie klinisch bedeutsamer ist, so ergibt sich die Diskrepanz, dass ein sehr großer Unterschied zwischen Azathioprin- und Infliximab-Monotherapie ist, während der Unterschied der Infliximab-Monotherapie zur Kombinationstherapie verschwindet. Wie das zu erklären ist, weiß ich nicht. Vielleicht in der Art, wie mukosale Heilung oder klinische Remission von den Untersuchern interpretiert wurde. Die Zulassung für Infliximab wird sich dadurch sicher nicht ändern, die trotzdem vorschreibt, man muss Immunsuppressiva zuerst anwenden. Das ist ein Dilemma. Wahrscheinlich können wir von dieser Studie aber ableiten, dass man die Patienten progressiv behandeln muss und auch die entzündliche Last dieser Patienten über all die Jahre offensichtlich deutlich unterschätzt worden ist. Daher ist es sehr schwierig Patienten mit Colitis ulcerosa in diesem Stadium in die Remission zu bekommen.

Muss man bei Anti-TNF Antikörpern mit relevanten Nebenwirkungen rechnen?

Reinisch: Die Verträglichkeit ist heute kein wesentliches Problem. Jeder Patient, der bei uns an der Klinik eine Therapie mit einem Biologikum erhält, durchläuft zuerst einen safety-check, um sicher zu gehen. Vom Sicherheitsprofil sehe ich bei Infliximab keinerlei Probleme, während das Sicherheitsprofil von Azathioprin zunehmend hinterfragt wird. Nach Jahrzehnten der Anwendung an Tausenden Patienten in Studien, erkennt man nun Zusammenhänge, wie beispielsweise, dass es ein erhöhtes Risiko für Lymphome, ein erhöhtes Risiko für Hautkrebs und andere virale Infektionen gibt und dergleichen. Metaanalysen von Infliximab bei Colitis ulcerosa zeigen, dass schwere Nebenwirkungen unter Placebo immer häufiger auftreten als unter Infliximab.

Die Umsetzung in die Praxis ist noch nicht ideal…?

Reinisch: Patienten mit Colitis ulcerosa sollten meines Erachtens von Experten behandelt werden, was nicht immer der Fall ist, weil bei Nicht-Experten die gängige Meinung besteht, dass Colitis ulcerosa im Vergleich zu Morbus Crohn eine leichter zu behandelnde Erkrankung ist. Deshalb versucht der Arzt in der Praxis zuerst selbst die Behandlung des Patienten und wartet meist auch sehr lange, bis er ihn an ein Zentrum zuweist. Aber wenn der Patient dann zugewiesen wird, ist er häufig in einem Krankheitszustand, wo er mit den herkömmlichen Maßnahmen nicht mehr behandelbar ist. Das ist ein wesentlicher Punkt: Die Unterschätzung der Colitis ulcerosa und der Schwere der Colitis ulcerosa im Verlauf. Es gibt ein klares Stufenschema. Gewöhnlich präsentiert sich ein Colitis ulcerosa Patient mit Durchfall und Blut im Stuhl und er erhält 5-Aminosalicylate. Das ist durchaus richtig, aber meist bekommt er dieses Medikament in einer falschen Dosis, nämlich unterdosiert. Dem Patienten geht es zwar eine Weile besser, aber häufig wird die Therapie mit 5-ASA weder vom Arzt noch vom Patienten konsequent durchgezogen. Die Folge: Der Patient erscheint wieder mit Beschwerden, wobei die Erkrankung dann schon schwerwiegender sein kann, daher erhält er Kortison und es entsteht eine Kortisonabhängigkeit. Bevor der Arzt überhaupt an die Verschreibung von Azathioprin denkt, ist der Patient bereits moderat bis schwer erkrankt. So vergeht von einem Schritt zum nächsten immer mehr Zeit, und die Erkrankung nimmt an Aktivität zu. Wenn der Patient endlich beim Spezialisten ist, ist er oft bereits hospitalisiert oder bereits Kortison abhängig usw. Meine Empfehlung ist ganz klar: In dem Moment, wenn der Arzt bei einem Patienten mit Colitis ulcerosa an die Möglichkeit von Kortison denkt, ist unbedingt die Kontaktaufnahme mit einem Spezialisten notwendig und im Idealfall die Überweisung an ein Zentrum. Alles andere erachte ich als Fehler. Deswegen sollte die Verschreibung für Infliximab auch Spezialisten vorbehalten sein. Das heißt nicht, dass wir den niedergelassenen Bereich von der Therapie ausschalten wollen, ganz im Gegenteil: Wir wollen ihn einschalten! Aber auf eine andere Art und Weise. Wenn ein Patient im niedergelassenen Bereich mit moderater Erkrankung diagnostiziert wird, sollte im Sinne des Netzwerkgedankens der Patient an ein Zentrum überwiesen werden. Dort wird die Einstellung der Therapie vorgenommen und mit einer optimierten Einstellung kann der Patient wieder in den niedergelassenen Bereich zur Monitorisierung der Therapie entlassen werden. Aber der Kontakt und die Vorgabe der Therapie muss durch Spezialisten erfolgen. Alles andere ist grob fahrlässig.

Die Indikation für Infliximab ist die therapierefraktäre Colitis ulcerosa, was wäre der ideale Zeitpunkt für den Beginn einer Infliximab Therapie?

Reinisch: Der ideale Zeitpunkt ist bei Patienten, die schon Kortison erhielten und bei denen man an die Möglichkeit der immunsuppressiven Therapie denkt – und in dieser Situation ist auch schon an Infliximab zu denken. Das alles geht Hand in Hand. D. h. Ein Patient, der Kortison erhält, ist prinzipiell in den nächsten Wochen bis Monaten ein Kandidat für Infliximab.

Es besteht kein Interessenskonflikt

Interview mit Univ.-Prof. Dr. Walter Reinisch, Univ.-Klinik für Innere Medizin Wien, Wiener Klinisches Magazin 6/2011

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