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Photo: Gasche
 
Gastroenterologie 20. April 2011

„Wir sollten vermeiden unwirksame Medikamente zu geben“

Die Bedeutung der Targeted Therapy bei Morbus Crohn und Colitis ulceros

Interview mit Univ.-Prof. Dr. Christoph Gasche, Abt. f. Gastroenterologie und Hepatologie, Univ. Klinik für Innere Medizin III, Christian Doppler Labor für Molekulare Karzinom Chemoprävention; Medizinische Universität Wien.

Gab es in der jüngeren Zeit Fortschritte in der Therapie für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa?

Gasche: Bei der Standardbehandlung hat sich nichts Grundlegendes verändert, allerdings gibt es einen Trend der jüngeren Zeit, den ich in der Praxis bereits seit einigen Jahren praktiziere: Targeted Therapy. Früher wurde die Stufentherapie der Behandlung propagiert: Zuerst beginnt man mit 5 ASA, dann folgt Cortison, Azathioprin und ganz oben steht AntiTNF. Aber: Es gibt bei Mb Crohn zumindest sieben Ursachen für Durchfall und es lassen sich nicht alle sieben mit dieser Stufenleiter behandeln. Dann ist man am Schluss frustriert, weil man beispielsweise die Gallensäurediarrhö, die in der Stufenleiter nirgends aufscheinen, nie erreicht. Ich glaube, man muss gezielt therapieren. Man muss das Problem erkennen und das Problem mit spezifischen Medikamenten behandeln, also eine „targeted therapy“ durchführen. Das heißt, wir verwenden gleich effiziente Medikamenten und sollten vermeiden unwirksame Medikamente zu geben. Wenn das Problem eine komplexe Fistelerkrankung ist, die eigentlich nur auf AntiTNF anspricht, fange ich nicht mit 5 ASA an, sondern ich gebe vom ersten Tag AntiTNF. Diese Entwicklung hat sich in den vergangenen Jahren herauskristallisiert, aber weil diese spezifischen Probleme bei Patienten sehr heterogen sind, lässt sich das in den Studien nicht gut messen. Wir haben jedenfalls eine Subgruppeneinteilung für Morbus Crohn gemacht, auch aus der Erkenntnis heraus, dass es sich dabei um unterschiedlichste Patienten, mit unterschiedlichsten genetischen Konstellationen handelt. Das setzt sich unter den Experten durch, weil alle wissen, dass unterschiedliche Probleme eben einer unterschiedlichen Behandlung bedarf. Die Kunst liegt im Erkennen des eigentlichen Problems.

Was effektive frühe anti-entzündliche Therapie betrifft, gibt es auch schon eine gute Studienlage. Wir haben langjährige Morbus Crohn Patienten, die mit ihren 14- oder 16jährigen Kindern kommen, weil diese Symptome haben. Wird bei dem Kind Morbus Crohn diagnostiziert, beginnen ich sofort mit einem effektiven Medikament z. B. Azathioprin. Ich habe mindestens eine Handvoll junger Patienten, wo es innerhalb von einem Jahr zu einer kompletten Abheilung gekommen ist, wo ich nach wenigen Jahren Azathioprin abstetze. Diese jungen Patienten sind, wenn Sie den Lebenstil entsprechend anpassen langfristig medikamentenfrei, weil sie frühzeitig effektiv behandelt wurden und Umweltfaktoren wie Rauchen und industriell gefertiget Nahrungsmittel vermeiden. Die Erkrankung ist umdrehbar und ich denke es dauert einige Zeit bis sie wieder behandlungsbedürftig ist. Aber sie haben zehn Jahre Ruhe in der ganz wichtigen Phase der Pubertät, der sozialen Etablierung, des Studiums, der Partnersuche etc. Ich setze die Therapie bei solchen Patienten dann nach drei bis vier Jahren ab und beobachte, nach jährlich mit Ultraschall, ob es zu einem Rezidiv kommt. Wenn sich hier keine neuen Läsionen zeigen und es dem Patienten gut geht, sehe ich ihn ein Jahr später und er braucht keine Medikamente.

Gibt es neuere Erkenntnisse zur Pathogenese der beiden Erkrankungen, die möglicherweise auch auf die Therapie Auswirkungen haben werden, bzw. ist etwas zu erwarten?

Gasche: In den nächsten zehn Jahren ist nicht zu erwarten, dass neue Medikamente kommen, denn die vorhandene Medikamente speziell AntiTNF-Substanzen und Thiopurine sind zusammen sehr gut wirksam und für Colitis ulcerosa stehen uns die 5 ASA-Präparate zur Verfügung, die ebenfalls sehr gut wirksam sind.

Wir rechnen in Österreich realistischerweise mit 0,2 bis 0,4 Prozent Erkrankten in der Bevölkerung. Davon können mit den vorhandenen Medikamenten - wenn sie richtig eingesetzt werden - wahrscheinlich 98 Prozent befriedigend behandelt werden. Wenn die Patienten befriedigend behandelt werden, sind sie soweit, dass der Darm abgeheilt ist und sie „problemfrei“ mit dem Medikament oder mit der Intervention leben können.

Einen Schub in der medikamentösen Behandlung erlebten wir Anfang des Jahrtausends durch die Biologika. Zu einem Zeitpunkt liefen bei diesen Erkrankungen 130 Studien mit neuen Medikamenten, da man sich erwartete ein Supermolekül zu finden. Letztlich muss jedes Medikament bevor es zugelassen wird, zeigen, dass es besser ist als das beste Medikament, das bereits auf dem Markt ist. Und was jetzt auf dem Markt ist, ist einfach schon sehr gut. AntiTNF-Substanzen, Thiopurine und 5 ASA-Präparate führen zur Abheilung und zur nachhaltigen Verbesserung. Ganz anders als Cortison, das wir davor zur Verfügung hatten, das bei Morbus Crohn die Symptome zudeckte, wodurch sich der Patient besser fühlte, aber den Darm weiter in einem furchtbar schlechten Zustand ließ.

Wir wissen auch viel mehr über Umweltfaktoren, die die Situation triggern, und auch das Thema Nahrungsmittel ist besser erforscht. Sehr modern ist derzeit das Thema Darmflora mit dem Schlagwort Dysbiose, also einer Störung des natürlichen Gleichgewichts der Darmflora, wobei noch nicht eindeutig beantwortet ist, ob Dysbiose eine Folge oder eine Ursache der Erkrankung ist. Ich glaube, es ist eine Folge. Dazu kommt, dass Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zwei ganz unterschiedliche Erkrankungen sind. Bei Morbus Crohn gibt es ganz bestimmte Bakterien, die bei bestimmten genetischen Voraussetzungen, die Erkrankung triggern und sie dann scheinbar auslösen. Auf der Grundlage der Annahme einer Dysbiose wurden Therapien mit neuen Antibiotika und Probiotika versucht, deren Erfolg für mich jedoch nicht wirklich überzeugend war. Wir verwenden Antibiotika bei diesen Erkrankungen schon seit vielen Jahren. Das ist also nichts Neues. Die wirklichen Durchbrüche waren die genetischen Errungenschaften innerhalb der vergangenen zehn Jahre und die Anti TNF-Substanzen.

 

Woran liegt es, dass die Erkrankung bei manchen Patienten schlecht in den Griff zu bekommen ist?

Gasche: Das Problem in der Praxis ist, dass das eigentliche medizinische Problem der Patienten nicht erkannt wird. Wie schon erwähnt, gibt es bei Mb Crohn zumindest sieben verschiedene Ursachen, Durchfall zu haben: Vom klassischen entzündungsbedingten Durchfall, für den man Morbus Crohn als Ursache sieht und der auf AnitTNF gut anspricht, bis zu einem mechanischen Problem, wobei der Darm nicht oder nur sehr gering entzündlich verändert, aber so verengt ist, dass der Stuhl nur noch flüssig durchkommt. Weitere Ursachen können ein Gallensäureabsorptionsproblem, Laktosemalabsorption, bakterieller Überwuchs, intestinaler Eiweißverlust oder Motilitätsveränderungen im Sinne eines Reizdarmsyndroms sein. Es gibt also verschiedene Ursachen, Durchfall zu haben und der Arzt muss erkennen, welches die Ursache ist, denn alle sieben erfordern eine unterschiedliche Therapie: Dann die richtige Ursache herauszufinden und gezielt zu behandeln – von der Operation bis zur Gallensäureinhibition – das ist die ärztliche Kunst.

Es kommt auch nicht so selten vor, dass Patienten von Colitis ulcerosa auf Morbus Crohn umklassifiziert werden. Diese sogenannten „Indeterminate Colitis“-Patienten sind schwieriger zu behandeln. Das lässt sich genetisch gut verfolgen: Es gibt drei Gengruppen, eine Gruppe nur für Colitis, eine nur für M. Crohn und eine gemeinsame. Insgesamt kennen wir derzeit über 70 Gene, die für diese Erkrankungen verantwortlich sind. In Deutschland gibt es ein Zentrum, die einen Darmgentest machen. Aber es stellt sich die Frage, was man mit diesem Ergebnis macht, denn es gibt keine Prophylaxe und keine spezifische Therapie auf der genetischen Ebene.

Wann kommen die Patienten im Allgemeinen?

Gasche: Wir können zwei Gruppen unterscheiden: Colitis Patienten sehen wir an der Klinik weniger, denn der Patient mit Colitis berichtet seinem praktischen Arzt über blutige Stühle, bekommt eine Darmspiegelung, und die Behandlung mit Mesalazinpräparaten wird fast in jedem Fall richtig eingeleitet. Mesalazin ist bei Colitis ulcerosa sehr effizient mit relativ wenigen Nebenwirkungen. Derzeit sind fünf verschiedene Mesalazinpräparate am Markt - Salofalk®, Pentasa®, Mesagran®, Claversal® und zuletzt Mezavant®. Diese führen zur Abheilung der Darmschleimhaut, und können mit Einläufen oder mit Zäpfchen kombiniert werden. Es gibt auch eine sehr hohe Spontanremissionsrate, daher sehen wir den Großteil dieser Patienten gar nicht. 90 Prozent der Patienten kommen nicht zum Spezialisten. Diese Basisversorgung funktioniert gut, weil sie einfach ist.

Ist die Patientenversorgung in Österreich flächendeckend zufriedenstellend?

Gasche: Spricht ein Patient auf die Medikamente nicht an, wird er in ein Zentrum geschickt. Die Zwischenposition, die der niedergelassene Gastroenterologe wahrnehmen sollte, gibt es in Österreich kaum. Es fehlt also der „Puffer“ für die Zentren und daher gibt es für diese Patienten keine breite Versorgung ausserhalb von Krankenhäusern. Crohn-Zentren oder Crohn-Colitis-Zentren schulen die Zuweiser anstelle der niedergelassenen Gastroenterologen, die sich oft nicht kompetent fühlen, solche Patienten zu versorgen. Die Versorgung ist also sehr stark zentralisiert. Das führt dazu, dass die Niedergelassenen sich mit dieser Erkrankung gar nicht wirklich auseinandersetzen und auch nicht wirklich auskennen. In Deutschland, U.S.A, Kanada und vielen anderen Ländern gibt es eine gute Versorgung im niedergelassenen Gastroenterologenbereich. So etwas würde ich mir auch für Österreich wünschen.

Hinzu kommt, dass aus wirtschaftlichen Überlegungen mancherorts im Spital beispielsweise der hochwirksame TNF-Antikörper Remicade® (Infliximab) nicht verabreicht werden darf. Das führt dazu, dass entweder komplizierte Netzwerke geknüpft werden, damit man die Patienten weiter behandeln kann, oder der Patient 14 Tage stationär aufgenommen wird, um die Kosten zu decken. Erhält der Patient im Rahmen der ambulanten Spitalsbehandlung seine Infusion beim niedergelassenen Arzt, ist dieser häufig überfordert, denn man muss wissen, wie man das Medikament verabreicht und in vielen Fällen weiß es der niedergelassene Arzt nicht. Damit die Infusionen nachhaltig vertragen wird, muss man davor Cortison geben. Dies dient dazu, dass die Substanz vom Immunsystem nicht erkannt und beim Patienten über viele Jahre wirkt. Wird dies nicht gemacht, kommt es zu einer langsamen „Immunisierung“ und irgendwann wirkt die AntiTNF-Substanz nicht mehr. Sollte es bei der Infusion möglicherweise zu irgendwelchen Komplikationen kommen, verweigert der Arzt beim nächsten Mal überhaupt die Infusion zu geben und der Patient sitzt zwischen den Stühlen. Das ist ein unheimlich unbefriedigendes System für Patienten und Ärzte. Der Arzt, der die Infusion gibt, trägt die volle Verantwortung und der Arzt, der verschreibt, hat keine Verantwortung für die Infusion sondern nur für die Patientenbetreuung.

Weniger als fünf Prozent der Patienten sind schwierig zu behandeln. Die Realität ist zum Glück, dass man nicht Angst machen muss, sondern dass die meisten Patienten mit der Erkrankungen gut zurechtkommen.

Welche Probleme gibt es in der Behandlung?

Gasche: Bei Remicade® besteht das Problem, dass sie bei falscher Verabreichung nach einigen Jahren unwirksam wird. Eine Zeitlang wurde propagiert, kein Cortison dazuspritzen, da die Verträglichkeit auch so gegeben sei, das ist aber langfristig kontraproduktiv und man ist auch wieder davon abgekommen. Dann ging man auch dazu über die Doppeltherapie Azathioprin/Remicade® auf Remicade® zu beschränken, weil es weniger toxisch sei, aber auch davon ist man jetzt wieder abgekommen. Studiendaten haben klar gezeigt, dass die Kombinationstherapie besser ist und dass die Kombination die Medikamentenwirksamkeit langfristig erhält, wenn der Patient Thiopurine verträgt. 80 Prozent der Patienten vertragen sie. Die anderen 20 Prozent erhalten meist eine Monotherapie. Steroide sind bei Colitis Ulcerosa weiter im Einsatz, wenn 5 ASA-Präparate nicht wirksam sind. Steroide führen bei Colitis zur Abheilung und der Darm wird besser. Aber wenn 5 ASA Präparate richtig dosiert sind, und mit lokaler oder oraler Therapie kombiniert werden, kommt man meist ohne Steroide aus. Im Gegensatz dazu wissen wir, dass Steroide bei Morbus Crohn praktisch nicht zur Abheilung führen. Sie verursachen eher bleibende Schäden mit Fibrose und Fistelbildung. Darüber hinaus verursachen Steroide systemischen Komplikationen wie Osteoporose, Akne oder Diabetes. Mit Steroidtherapie erkaufe ich mir kurzfristiges Besserfühlen mit nachhaltigen Schäden am Darm und Stoffwechsel.

Wie häufig wird die Krankheit vererbt?

Gasche: Bei Morbus Crohn sehr häufig. Die Wahrscheinlichkeit, dass Eltern mit dieser Erkrankung Kinder mit dieser Erkrankung haben, beträgt mindestens zehn Prozent. Klassischerweise sind das auch die selben genetischen Typen. Aus den Twin-Studies wissen wie, dass die Konkordanzbei monozygoten Zwillingen beim Morbus Crohn etwa 50 Prozent beträgt. Bei Colitis Ulcerosa sind es nur zehn Prozent. Colitis ist deutlich weniger genetisch belastet. Colitis kennen wir auch schon viele Jahrhunderte, während Morbus Crohn eine Erkrankung der Neuzeit ist. Die Logik ist offensichtlich: Je mehr westlicher Lebensstil desto mehr Morbus Crohn. Das konnten wir auch in einer Studie mit Zentren in West- und Osteuropa bestätigen. Derzeit haben wir in Osteuropa – Ukraine und Russland – 90 Prozent Patienten mit Colitis ulcerosa, zehn Prozent Morbus Crohn. Bei uns haben wir etwa gleich viel Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Von populationsgenetischen Untersuchung wissen wir heute schon, dass die Russen aber einen höheren Prozentsatz an Genträgern haben, weshalb wir vermuten, daß mit der Adaption an westlichen Lebensstil – mit industriell verarbeiteten Lebensmittel – auch die Krankheitshäufigkeit von Morbus Crohn steigen wird. Umgekehrt haben wir in einer österreichischen Studie Patienten mit Morbus Crohn über sechs Wochen mit einer „Medieval Diet“ ernährt, wobei die Nahrung in einer Qualität sein musste, die es schon vor 150 Jahren gab, was sehr, sehr schwierig war. Die Patienten erhielten ein spezielles Brot aus Getreide mit der höchsten Biokontrolle, Biofleisch, Wasser aus der Leitung, minimal Butter, Steinsalz, Tee aus einem Bioanbau, aber keine Milch, keinen Zucker, kein Gemüse, weil das alles nicht zu kontrollieren ist. Auch Zahnpasta oder Abwaschmittel waren verboten. Das Ergebnis: Die Krankheit hat sich bei 80 Prozent der Patienten ohne Medikamente verbessert. Unter normalen Umständen leben wir mit den Keimen unserer Darmflora in Harmonie. Durch moderne Ernährungsweise gelangen laufend Lösungsmittel, Konservierungsmittel wie auch andere chemische Zusätze in den Darm und üben auf die Darmflora einen dauerhaften Selektionsdruck aus. Mit Magnetresonanz und Endoskopie konnte am Ende der Studie gezeigt werden, dass die Ernährungsumstellung zwar zu keiner kompletten Heilung, aber zu einer deutlichen Schleimhautverbesserung geführt hatte. Leider ist eine solche Diät langfristig nur schwer umsetzbar. Patienten sollten am besten die Produkte aus dem eigenen Garten oder vom Biomarkt essen. Umständen leben wir mit den Keimen unserer Darmflora in Harmonie. Durch unsere Ernährungsweise gelangen laufend Konservierungsmittel in den Darm und töten die Bakterien und Pilze ab. Es herrscht dauerhaft ein sehr starker Selektionsdruck auf die Darmflora. Eine verblindete Imaging Studie am Ende der Studie zeigte, dass die Ernährungsumstellung zwar zu keiner Heilung, aber zu einer deutlichen Schleimhautverbesserung geführt (mucosal improvement) hatte und alle Patienten waren medikamentenfrei.

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