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Abb. 1: Die Therapieeffizienz von Kortikosteroiden geht im Zeitraum von nur einem Jahr bei einer Vielzahl der Patienten dramatisch zurück
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Abb. 2: Viel Freiraum für individuelle Dosierung innerhalb der Richtlinien

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Abb. 3: TNF-Inhibitoren können das Erlangen einer steroidfreien Remission bei steroidabhängiger CED unterstützen

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Abb. 4: Benutzerleitfaden zur Steroidtherapie bei Mb. Crohn (adaptiert von Irving et al. AP&T 2007;26:213)

 
Gastroenterologie 22. Dezember 2010

Steroide bei CED 2010

The good, the bad, and the ugly

Kortikosteroide sind potente, rasch wirksame Substanzen, die bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) primär zur Behandlung von moderaten/schweren Schüben eingesetzt werden. Bereits in den 1950er Jahren demonstrierten Truelove und Witts den Effekt von Kortison p. o. bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa unterschiedlichen Schweregrades. In weiterer Folge gelang es, die ursprünglich hohe Mortalität der schweren und fulminanten Colitis ulcerosa durch den kombinierten Einsatz von Steroiden und frühzeitiger Kolektomie (bei Therapieversagern) von etwa 30 % auf 1–2 % zu senken. Beim Mb. Crohn wurde der formale Nachweis der Effektivität von Kortikosteroiden zur Remissionsinduktion vor etwa 30 Jahren in den großen nationalen Studien aus den USA und Europa erbracht. Zahlreiche Folgeuntersuchungen bestätigten den Kurzzeiteffekt der Steroide mit Remissionsraten zwischen 50 und 90 %. Dieser gute, initiale Effekt hält jedoch meist nicht an. Bereits binnen eines Jahres werden mehr als die Hälfte der Patienten entweder operiert oder steroidabhängig (Abb. 1).

Welches Steroid?

In den klinischen Studien kamen verschiedene systemische Steroide (wie Kortison, Hydrokortison, Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon) zum Einsatz. Die Wirkung dieser Substanzen ist bei äquivalenter Dosis ähnlich, wegen der geringeren Natriumretention werden jedoch Prednisolon und Methylprednisolon bevorzugt. Beide Medikamente sind in oraler und par- enteraler Form verfügbar; letztere wird bei hospitalisierten Patienten mit schwerer aktiver Erkrankung und nach Versagen der oralen Therapie eingesetzt.

Welche Dosis?

Durch die Ergebnisse einer Dosisfindungsstudie unterstützt, werden zur Therapie der aktiven Colitis ulcerosa meist 40–60 mg Prednisolon pro Tag verordnet. Bei der schweren Form beträgt die empfohlene Dosis 1 mg/kg/d bis 100 mg/d; höhere Dosierungen bringen offensichtlich keinen weiteren Vorteil. Für den Mb. Crohn liegen zwar keine Dosisfindungsstudien vor, die effektive Dosis der Steroide entspricht aber der bei CU. Innerhalb des empfohlenen Bereichs ist es plausibel, eine höhere Dosierung zu wählen, wenn der Schub schwer, das Körpergewicht hoch oder der Dünndarmbefall langstreckig (Gefahr der inkompletten Resorption nach oraler Gabe) ist.

Welche Dauer?

Eine konventionelle Behandlung mit Kortikosteroiden besteht aus zwei Komponenten: erstens, der Initialtherapie und zweitens, dem Dosisabbau. Die Länge der Initialtherapie (mit stabiler initialer Dosis) richtet sich nach dem Effekt und beträgt 1–2 (maximal 3) Wochen. Hat der Patient eine Remission erreicht, kann die Dosis reduziert werden. Bei der schweren und fulminanten Kolitis sollte bei fehlendem Ansprechen auf die Steroidtherapie spätestens 5–7 (maximal 10) Tage nach Behandlungsbeginn eine Entscheidung bezüglich des weiteren Vorgehens – Intensivierung der medikamentösen Therapie (Infliximab, Cyclosporin, Tacrolimus) oder Kolektomie – getroffen werden.

Tapering und Nebennierenrinden-Insuffizienz

Die Steroiddosis wird nicht abrupt, sondern stufenweise abgebaut. Dieses Tapering scheint einerseits die Rate von Frührezidiven zu reduzieren und wirkt andererseits der Entwicklung des Kortison-Entzugssyndroms und einer NNR-Insuffizienz entgegen (bereits nach 1-wöchiger Steroidbehandlung lässt sich eine Suppression des adrenalen Regelkreises nachweisen). Zusätzlich erleichtert die Dosisreduktion nach einem standardisierten Schema die frühzeitige Identifikation von steroidabhängigen Patienten und somit das zeitgerechte Einleiten einer steroidsparenden Therapie. Obwohl formale Studien zum Dosisabbau kaum existieren, ist es eine gängige Praxis, die initiale Steroiddosis bis zu einer Dosis von 20 mg / d wöchentlich in 10-mg-Schritten zu reduzieren, danach in 5 bis 2,5 mg-Schritten. Die Gesamtdauer der Steroidbehandlung sollte 12 (bis maximal 16) Wochen nicht überschreiten. Da die Nebennierenfunktion auch noch viele Monate nach dem Absetzen eingeschränkt sein kann, ist während dieser Zeit in Stresssituationen (Operation, Unfall, Infektionskrankheit, Geburt) die Gefahr einer Addison-Krise erhöht und gegebenenfalls eine Steroidsubstitution nötig.

 

Die wesentlichen Limitationen der Steroidtherapie umfassen Nebenwirkungen, Abhängigkeit, Resistenz, und geringe Mukosaheilung.

Geringste noch wirkungsvolle Dosis verwenden

Die Nebenwirkungen von Kortikosteroiden sind hinlänglich bekannt und treten im Rahmen einer typischen Steroidbehandlung bei etwa 55 % der Patienten auf. Da im Allgemeinen die Gefahr von Nebenwirkungen mit Dosis und Therapiedauer steigt, sollte die geringste effektive Steroiddosis so kurz wie möglich eingenommen werden (Abb. 2). Dabei ist auf die prophylaktische Einnahme von Kalzium und Vitamin D zu achten, zumal Steroide schon zu Beginn der Behandlung einen starken Knochenabbau induzieren können. Die Gefahr für Infektionen ist besonders bei Dosierungen über 10 mg pro Tag erhöht. Das Vorliegen von Abszessen ist vor Behandlungsbeginn auszuschließen (z. B. bei tastbarer Resistenz im rechten Unterbauch). Da Steroide auch die Entwicklung postoperativer Infektionen fördern, sollten sie präoperativ abgesetzt oder auf eine geringe Dosis reduziert werden.

Steroidresistenz

Etwa 15–30 % der Patienten sprechen auch auf eine 4-wöchige Behandlung mit Kortikosteroiden nicht an und gelten als steroidresistent. Die biochemischen Ursachen der Steroidresistenz sind vielfältig und teilweise genetisch determiniert. Zu den klinischen Prädiktoren einer Steroidresistenz zählen beim Mb. Crohn eine hohe Krankheitsaktivität, Operationen in der Vergangenheit und eine gleichzeitige perianale Erkrankung – es ist aber zu bedenken, dass auch Patienten mit geringer Krankheitsaktivität steroidresistent sein können.

Vorgehen bei einer steroidabhängigen CED

Eine CED gilt als steroidabhängig, wenn es nicht gelingt, die Steroide innerhalb von 3 Monaten ohne Aktivitätszunahme der CED unter 10 mg/d zu senken, oder wenn innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Steroide ein Rezidiv auftritt. In diesen, durchaus häufigen, Fällen, ist, wie vor Therapiebeginn, zu evaluieren, ob die klinischen Probleme tatsächlich auf einer entzündlichen Aktivität der Grunderkrankung beruhen oder durch andere Faktoren verursacht oder vorgetäuscht werden (z. B. Infektion mit Clostridium difficile oder CMV, Malabsorption, fibröse Stenose, Einnahme von NSAR, Reizdarm). Liegt tatsächlich eine Steroidabhängigkeit vor, ist meist der Einsatz von Immunsuppressiva und/oder Biologika indiziert. Diese Substanzen reduzieren zwar den Steroidbedarf, gemäß einer rezenten Analyse konnte aber nur ein Drittel der erwachsenen Patienten nach 30- bis 54-wöchiger anti-TNF Therapie die Steroide ohne Operation absetzen (Abb. 3). Die Chirurgie ist eine Option, die stets bedacht werden sollte.

Kortikosteroide sind Segen und Gefahr zugleich

Kortikosteroide wirken rasch, der gute klinische Effekt korreliert jedoch nicht mit dem endoskopischen Befund. Nur bei maximal 30 % der Patienten mit Mb. Crohn darf nach einer Steroidtherapie mit dem Abheilen der Schleimhautläsionen gerechnet werden, ein besseres „mucosal healing“ wurde hingegen nach Therapie mit Thiopurinen, Biologika oder deren Kombination dokumentiert. Wenn Kortikosteroide also die akuten Beschwerden von Patienten mit CED lindern, tun sie das meist, ohne die Erkrankung zu heilen. Häufig werden die Substanzen wegen ihrer guten symptomatischen Wirkung zu lange, zu oft oder ungezielt eingenommen, was dem Auftreten gefährlicher Nebenwirkungen Vorschub leistet. So wurden die Steroide gleichsam zum Opfer ihres eigenen Erfolges. Dennoch bieten Kortikosteroide wichtige positive Aspekte: 50-jährige klinische Erfahrung, weitgehend geklärte Wirkungsmechanismen, allgemeine Verfügbarkeit, hoher Einnahmekomfort, bekanntes Nebenwirkungsrisiko, Anwendung in der Schwangerschaft möglich, keine Tumorrisiko, sehr geringe Kosten.

Hoher first pass-Effekt hält systemische Nebenwirkungen in Grenzen

Zur Vermeidung systemischer Nebenwirkungen wurde Budesonid entwickelt, ein Steroid mit hauptsächlich topischer Wirkung infolge hohen first pass-Effekts in der Leber. Mit etwa 33 % liegt die Nebenwirkungsrate deutlich unter der von systemischen Steroiden, die Wirkung ist jedoch ebenfalls geringer. Die Substanz kommt in oraler Form beim leichten/moderat aktiven Mb. Crohn mit Befall des Ileoecaecum und rechtsseitigen Colon zum Einsatz. Die optimale Dosis für die Akuttherapie beträgt 9 mg täglich, die Therapie dauert typischerweise 8 Wochen. Metaanalysen bekunden einen unzureichenden Effekt von Budesonid in der Rezidivprophylaxe (kein Unterschied zu Plazebo nach einem Jahr), die Langzeittherapie ist daher nicht indiziert. Bei der Colitis ulcerosa ist die orale Gabe von Budesonid nicht empfohlen, da in den weiter aboral gelegenen Kolonabschnitten keine ausreichende Wirkung erzielt wird.

Lokale Applikation

Steroide können auch rektal in Form von Suppositorien, Schaum oder Klysmen appliziert werden. Diese Präparate haben besonders als Zweitlinientherapie bei milden/moderaten Schüben der linksseitigen Colitis ulcerosa einen Stellenwert. Primär werden in dieser Indikation jedoch meist 5-ASA hältige Lokaltherapeutika bevorzugt, da diese etwas wirksamer sind, weniger Nebenwirkungen verursachen und auch als Rezidivprophylaxe fortgesetzt werden können.

Steroide immer noch erste Wahl

Zusammenfassend ist die zeitlich limitierte, systemische Gabe von Kortikosteroiden zur Remissionsinduktion moderater/schwerer Schübe von CED weiterhin die Therapie der ersten Wahl. Häufige oder chronisch kontinuierliche Steroidgaben sind zu vermeiden, auch wenn die gute symptomatische Wirkung dazu verleiten möge. Patienten, die mehr als einmal jährlich Steroide benötigen, sollten ein steroid- sparendes Medikament (wie Immunmodulatoren und Biologica) erhalten.

 

Zur Person
Univ.-Doz. Dr. Heimo Wenzl
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinik für Innere Medizin
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 15
8036 Graz
Fax: ++43/316/385-3062
E-Mail:

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