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Gastroenterologie 22. Dezember 2010

Azathioprin und anti-TNF-Versagen; was nun?

Praktische Tipps – wissenschaftlich fundiert

Der Einsatz immunmodulierender Sub-stanzen hat die Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) wesentlich bereichert. Dies gilt seit langem für Purinanaloga wie Azathioprin (AZA) und Mercaptopurin, insbesondere aber für monoklonale anti-TNF-α-Antikörper, die die Therapie von CED in der letzten Dekade, alleine oder in Kombination mit den konventionellen Substanzen dominiert haben. Die randomisierten kontrollierten Studien der vergangenen Jahre haben unseren Fokus stets auf jene Patienten gelenkt, die von diesen Therapien profitiert haben, aber nicht beantwortet, wie mit jenen Patienten verfahren wurde, die auf diese Therapien nicht angesprochen haben. In der täglichen Praxis sind jedoch gerade diese Patienten die wesentliche Herausforderung. Die Daten aus Leuven (Belgien), die das „wahre Leben“ außerhalb randomisierter kontrollierter Studien zeigen (zumindest das „wahre Leben“ in Leuven, einem bekannt spezialisierten Zentrum), belegen, dass etwa 2/3 der Patienten unter anti-TNF-α-Therapie langfristig profitieren. 22 % verloren in dieser Kohorte das Ansprechen, bei 13 % wurde die Therapie wegen Nebenwirkungen aufgelassen [1].

 

Verschiedene Szenarien sind hier zu beobachten: jene Patienten, die auf konventionelle immunmodulierende Therapien nicht angesprochen haben und auf eine anti-TNF-α-Therapie gewechselt wurden, Patienten, die trotz Kombination ein unzureichendes Ansprechen hatten, Patienten, die primär nicht auf eine anti-TNF-α-Therapie angesprochen haben oder jene Patienten, die nach initialem Ansprechen dieses verloren. Weiters kann man noch zwischen Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) unterscheiden. Bei den folgenden Überlegungen spielt das genaue Szenario allerdings eine untergeordnete Rolle, da der Zugang zum Management dieser Patienten ähnlich ist.

 

Der Zugang zu diesem Problem sollte kritisch erfolgen. Mehrere Fragen sind von Relevanz:

Was muss im Vorfeld beachtet werden?

Besteht wirklich eine refraktäre CED?

Als refraktär gilt, wenn trotz adäquater Therapie (Compliance/Adherence vorausgesetzt) einer CED inflammatorische Aktivität besteht.

 

Bei einer parenteralen Therapie z. B. durch Infusion kann man sicher sein, dass der Patient die Therapie tatsächlich erhält. Anders sieht es bei oraler Therapie aus: Bokemayer et al. haben gezeigt, dass 9 % der Patienten unter einer verordneten Therapie mit Purinanaloga diese nicht einnehmen (fehlen messbarer Metaboliten) [2]. Als Grund für diese Nicht-Adhärenz hat eine multivariate Analyse „Angst vor Nebenwirkungen“ als wesentlichsten Grund identifiziert. Dies rückt den Stellenwert der Arzt-Patienten-Beziehung in den Vordergrund, deren Aufgabe es sein soll, diese Ängste wahrzunehmen und zu bearbeiten.

 

Der zweite Aspekt betrifft die inflammatorische Aktivität. Vor weiteren therapeutischen Schnellschüssen muss man sich daher vergewissern, dass die Symptomatik tatsächlich durch inflammatorische Aktivität verursacht wird. Es muss damit gerechnet werden, dass etwa 1/3 der CED-Patienten (bei MC ev. sogar mehr) trotz endoskopischer Remission intestinale Symptome ähnlich dem Reizdarmsyndrom hat [3]. Dies ist insbesondere mit prävalenter Angst bzw. Depressivität assoziiert. Das fäkale Calprotektin könnte sich hier als nicht-invasiver Marker hinkünftig etablieren; wenn dieses nicht verfügbar ist, sollte ein normales CRP Anlass zu Argwohn geben, ob wirklich inflammatorische Aktivität vorliegt.

Besteht eine Infektion?

Ein weiterer relevanter Punkt, der bei Vorliegen inflammatorischer Aktivität trotz adäquater Therapie von Bedeutung ist, betrifft Infektionen. Die Clostridium difficile-Infektion sollte laut ECCO-Empfehlung bei jedem Schub ausgeschlossen werden [4]. Dies gilt insbesondere bei einem refraktären Verlauf und vor jeder weiteren Therapieeskalation.

 

Weiters kann unter immunmodulierender Therapie (insbesondere bei CU) ein Rezidiv durch Cytomegalie-Viren verursacht werden (CMV-Colitis). Zwar besteht hier eine rege Diskussion, inwieweit CMV beim jeweiligen Patienten tatsächlich pathogen ist oder ob die Reaktivierung lediglich ein Epiphänomen der schweren, refraktären CED darstellt (innocent bystander) [5], dennoch kann eine antivirale Therapie mit Ganziclovir in solchen Fällen zu Remissionen führen [6]. Bei schweren, therapierefraktären Verläufen findet sich CMV in Mukosa bei etwa 32–36 % der Fälle (7, 8), weshalb ECCO einen Ausschluss von CMV mittels PCR oder In-situ-Hybridisierung aus der Mukosa-Biopsie vor Therapieeskalation bei refraktärerer CED fordert.

Besteht eine Komplikation?

Einerseits kann eine Stenose durch aktive Inflammation mit entsprechender entzündlicher Wandverdickung und konsekutiver Lumeneinengung hervorgerufen werden. Andererseits kann durch langbe- stehende Inflammation eine fibromusku- läre Hyperplasie, also eine narbig fixierte Stenosierung, bestehen, die durch antiinflammatorische Therapie nicht beeinflusst werden kann. Zumeist wird eine Stenose wohl durch beide Mechanismen getragen sein, wobei Entzündungsparameter, wie das CRP, zusätzlich zur bildgebenden Diagnostik (v. a. MR) die manchmal schwierige Unterscheidung unterstützen und eine Abschätzung erlauben, ob eine Stenose durch antiinflammatorische Therapie beeinflusst werden kann oder ob die „Refraktärität“ in Wahrheit auf die Symptome einer fixierten Stenose zurückgeht [9].

Im Gegensatz zu perianalen Fisteln, die durch eine anti-TNF-α-Therapie gut beeinflusst werden können, lassen sich innere, enterale Fisteln nicht beeinflussen. Zwar gibt es keine kontrollierten Daten zu diesem Thema, die publizierten Fallstudien legen aber dringend nahe, von einem Therapieversuch in dieser Indikation Abstand zu nehmen [10]. Auf immunmodulierende therapierefraktäre Fälle mit erhöhten Entzündungsparametern sollten im Zweifelsfall nochmals auf das Vorliegen einer inneren Fistel untersucht werden.

Ist der Patient Raucher?

Nikotinabusus hat einen deletären Effekt bei MC! Dies ist seit längerem bekannt und konnte in Bezug auf verschiedene Endpunkte gezeigt werden. Auch das Ansprechen auf eine Therapie mit anti-TNF-α-Antikörpern wird durch Rauchen negativ beeinflusst [11, 12]. Bei refraktären Fällen ist daher auch auf diesen Faktor bedacht zu nehmen. Aus der klinischen Praxis ist jedermann bekannt, dass das alleinige Gespräch mit dem Patienten mit einer niedrigen Erfolgschance verbunden ist; ev. kann die Implementierung entsprechender Programme und das Zuführen des Patienten in ein solches Programm in Zukunft effektiver Abhilfe schaffen.

Besteht eine Depression?

Der negative Einfluss einer prävalenten Depression oder depressiven Stimmungslage konnte bei mehreren medizinischen Szenarien wie beispielsweise bei der koronaren Herzerkrankung nachgewiesen werden. Die gilt auch für CED und das Ansprechen auf eine anti-TNF-α-Therapie, wobei in einer Studie das Ansprechen ohne prävalente Depression bei 70 % lag, mit Depression bei nur 29 % (p = 0,004) [13]. Wenngleich die Wahrscheinlichkeit anzusprechen um den Faktor 2,3 niedriger lag, ist damit allerdings noch nicht nachgewiesen, dass eine erfolgreiche Therapie (psychotherapeutisch und/oder pharmakologisch) das Ansprechen erhöht. Zumindest ergibt sich hieraus aber eine interessante Option, die wert ist weiter evaluiert zu werden.

Welche therapeutischen Optionen bestehen?

Zugelassene Medikamente

Wie eingangs erwähnt, ergeben sich mehrere verschiedene Szenarien, in denen Refraktärität auftreten kann. Bei Patienten, die auf AZA refraktär waren, scheint eine Eskalation mit einem anti-TNF-α-Antikörper in einer Kombinationstherapie mit fortgesetztem AZA keinen bedeutenden Nutzen zu bringen; in dieser Situation ist ein Wechsel auf eine anti-TNF-α-Monotherapie und ein Absetzen von AZA vorzuziehen. Dies ist auch im Lichte der höheren Nebenwirkungsrate einer Kombinationstherapie, bei der einer der Kombinationspartner bereits versagt hat, zu sehen. Bei Patienten, die auf beide Substanzklassen naiv waren, ist die Kombinationstherapie aber zumindest innerhalb eines Jahres der jeweiligen Monotherapie überlegen [14].

 

Bei Patienten, die auf eine anti-TNF-α-Therapie refraktär verlaufen oder das Ansprechen verlieren, besteht die Möglichkeit der Eskalation (Dosissteigerung oder Intervallverkürzung). Schnitzler et al. konnten anhand der Erfahrungen aus Leuven (Belgien) zeigen, dass 2/3 der Patienten langfristig und erfolgreich auf einer anti-TNF-α-Therapie durch Eskalation (und anschließende Deeskalation) geführt werden können [1]. Weiters steht auch ein Wechsel auf einen alternativen anti-TNF-α-Antikörper zur Verfügung. Jüngst konnte von Afif et al. gezeigt werden, dass das Messen von Infliximab-Talspiegeln bzw. Antikörpern gegen Infliximab (ATI) hier eine Entscheidungshilfe liefern kann. Zwar stehen diese Bestimmungen nicht ubiquitär zur Verfügung, im Falle inadäquat niedriger Talspiegel ohne Vorliegen von ATI ist die Dosissteigerung mit einem Erfolg in 86 % der Fälle zu erwarten, ein Wechsel auf einen alternativen anti-TNF-α-Antikörper mit nur 33 % [15]. Bei messbaren ATIs ist eine Dosissteigerung der gleichen Substanz mit nur 17 % Erfolgsrate ineffektiv, ein Wechsel auf einen alternativen anti-TNF-α-Antikörper aber mit 92 %igem Ansprechen assoziiert. In einer zusammenfassenden Übersichtsarbeit von Pannacione et al. zeigte sich nach einem Wechsel von Infliximab auf Adalimumab nach 12 Monaten (unabhängig vom ATI-Status) eine mediane Remissionsrate von 58 % (range 41 %–8 3 %) [16].

 

Weiters steht von den konventionellen Therapien mit Methotrexat ein alternatives Immunsuppressivum als Zweitlinien-Medikament zur Verfügung. In einer unkontrollierten Studie lag bei Patienten, die AZA refraktär oder intolerant und/oder Infliximab-refraktär waren, das Ansprechen auf MTX generell bei 76 % und bei jenen Patienten, die ausschließlich AZA-refraktär waren bei 50 % [17]. Auch in dieser Studie war das Ansprechen auf MTX bei intramuskulärer Verabreichung erfolgreicher als bei oraler Verabreichung.

Operation

Insbesondere bei lokalisierter Erkrankung steht auch mit der Operation eine Methode zur Verfügung, die im Einzelfall erwogen werden kann [18].

Monotherapie oder Kombination

Die SONIC-Studie zeigte bei therapienaiven Patienten eine klare Überlegenheit einer Kombination aus AZA mit Infliximab gegenüber Infliximab mono und AZA mono, wobei Infliximab mono wiederum AZA mono überlegen war. Ob dies auch für Szenarien einer Therapierefraktärität gilt und daher bei Fällen, die auf beide Therapien refraktär verlaufen, eine Kombination aus Methotrexat und Adalimumab begonnen werden sollte, ist durch die Literatur nicht belegt. Hier ist daher Vorsicht geboten.

Studien

Eine weitere Option für komplizierte, refraktäre Verläufe stellen klinische Studien dar, in denen Patienten die Chance erhalten, neue moderne Therapien noch vor deren Markteinführung zu erhalten. Solche Studien werden üblicherweise an spezialisierten Zentren angeboten, wobei generell zu empfehlen ist, Patienten mit schwierigen, refraktären Verläufen an diesen Zentren zumindest vorzustellen.

Prävention

Ob die Häufigkeit komplizierter, refraktärer Verläufe präventiv durch früheres, aggressiveres Therapieren gesenkt werden kann, ist nicht restlos geklärt. Zwar zeigen die Daten der SONIC-Studie eine Überlegenheit der Kombinationstherapie AZA + IFX gegenüber der jeweiligen Einzelsubstanz bei Patienten, die für beide Substanzklassen naiv waren. Allerdings berücksichtigt die Studie nur einen Zeitraum von 12 Monaten. Daten von Sekundärpublikationen kontrollierter Studien suggerieren, dass das Ansprechen mit der Dauer der Erkrankung an Wahrscheinlichkeit abnimmt [19, 20]. Allerdings sind diese Beobachtungen v. a. dadurch verzerrt, dass jene Subgruppen, die erst nach längerer Erkrankungsdauer eine anti-TNF-α-Therapie erhielten, per se eine negative Selektion an Patienten darstellen. Am sinnvollsten erscheint daher nicht blind jeden Patienten früh aggressiv zu behandeln, sondern auf Prädiktoren eines schlechten Outcome zu achten (Tab. 1) und bei solchen Patienten insbesondere bei frühen Rezidiven eine frühzeitige Therapieeskalation anzustreben.

Literatur

 

1 Schnitzler F, et al (2009) Gut 58:492-500.

2 Bokemeyer B, et al (2007) Aliment Pharmacol Ther 26:217-225.

3 Simrén M, et al (2002) Am J Gastroenterol 97:389-396.

4 Rahier JF, et al (2009) J Crohn’s Colitis 3:47-91.

5 Moss AC (2010) Dig Dis Sci 55:880-882.

6 Papadakis KA, et al (2001) Am J Gastroenterol 96:2137-2142.

7 Herfarth HH, et al (2010) Dig Dis Sci 55:1053-1058.

8 Cottone M, et al (2001) Am J Gastroenterol 96:773-775.

9 Sorrentino D (2008) Digestion 77:38-47.

10 Miehsler W, et al (2004) Inflamm Bowel Dis 10:36-40.

11 Parsi MA, et al (2002) Gastro 123:707-713.

12 Arnott ID, et al (2003) Aliment Pharmacol Ther 17:1451-1457.

13 Persoons P, et al (2005) Aliment Pharmacol Ther 22:101-110.

14 Colombel JF, et al (2010) New Engl J Med 362:1383-1395.

15 Afif W, et al (2010) Am J Gastroenterol 105:1133-1139.

16 Panaccione R, et al (2009) Aliment Pharmacol Ther 30:977-986.

17 Din S, et al (2008) Inflamm Bowel Dis 14:756-762.

18 Dignass A, et al (2010) J Crohn’s Colitis 4:28-62.

19 Schreiber S, et al (2007) Gastroenterol 132:A-147.

20 Schreiber S, et al (2010) Am J Gastroenterol 105:1574-1582.

21 Beaugerie L, et al (2006) Gastroenterology 130:650-656.

22 Loly C, et al (2008) Scand J Gastroenterol 43:948-954

Tabelle 1 Prädiktoren für ein schlechtes Outcome (nach [21, 22])
Rauchen
ausgedehnter Dünndarmbefall
unter 40 Jahre bei Diagnose
initial Steroide erforderlich
perianale Erkrankung
Gewichtsverlust > 5 kg
strikturierende Erkrankung
Zur Person
PD Dr. Wolfgang Miehsler
Abteilung für Innere Medizin
Krankenhaus der Barmherzigen Brüder
Kajetanerplatz 1
5010 Salzburg
Fax: ++43/662/8088-8222
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