zur Navigation zum Inhalt
 
Gastroenterologie 9. Juni 2010

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und die Darmflora

Die Darmflora und die Mukosabarriere spielen wichtige Rollen in der Krankheitsentstehung

Bei den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen befindet sich die Entzündung bevorzugt im Kolon und/oder terminalen Ileum. Beide Lokalisationen sind durch eine ausgesprochen hohe Bakteriendichte gekennzeichnet: Im Kolon finden sich 1011–1012 Mikroorganismen pro Gramm Stuhl, im terminalen Ileum immerhin noch 107–108. Im Magen dagegen finden sich beispielsweise nur bis 102, im Duodenum und Jejunum jeweils 102 und im proximalen Ileum etwa 103 Mikroorganismen pro Gramm. Wegen dieser hohen Bakteriendichte in den typischen Befallsarealen des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa und wegen der engen Nachbarschaft zur Mukosa des Darmes wurde die bakterielle Flora schon früh als ätiopathogenetisch bedeutsam eingestuft.

Diese Vermutung konnte auch zwischenzeitlich bestätigt werden: beispielsweise konnte eine bakterielle Übersiedelung des neoterminalen Ileums nach Ileozökalresektion bei Patienten mit einem Morbus Crohn nachgewiesen werden.

Korrelation von Bakteriendichte und Rückfallquote

Die Bakteriendichte scheint dabei mit der Rückfallquote zu korrelieren. Auch konnte eindrücklich gezeigt werden, dass die Instillation von Dünndarminhalt in den abführenden Schenkel eines Ileostomas eine Entzündung auslöst. Nicht zuletzt wurde in tierexperimentellen Untersuchungen beobachtet, dass IL-10-defizi- ente Knock-out-Mäuse nur bei intakter Darmflora eine Kolitis ausbilden, bei keimfreien gnotobiotischen Bedingungen dagegen blieb der Darm entzündungsfrei. Schließlich konnte gezeigt werden, dass sowohl die T-Zell-Reaktion als auch die mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen assoziierten Antiköper (z. B. ANCA, anti-Omp, anti-I2 und andere) gegen bakterielle Epitope, und nicht nur gegen Gewebsantigene gerichtet sind. Generell scheint die Diversität der Darmflora bei den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen vermindert zu sein, ohne dass dies bisher in seinen Auswirkungen verstanden ist. Eine durchbrechende Beobachtung gelang vor wenigen Jahren, als eine hochgradige Kontamination der Darmschleimhaut bei Patienten mit einem Morbus Crohn durch mukosaadhärente und teilweise auch invasive Bakterien nachgewiesen werden konnte; im Gegensatz dazu war die gesunde Mukosa praktisch steril. Dies ist kaum mit einer immunologischen Dysregulation im Rahmen des adaptiven Immunsystems als alleinige Grundlage der Darmerkrankung vereinbar, wie sie jahrzehntelang vermutet wurde. Insofern sind diese Darm- erkrankungen keine klassischen Autoimmunerkrankungen, eher liegt ein primärer Defekt der Mukosabarriere vor, die den Darm vor Invasion und Auslösung einer Entzündung durch diese Mikroorganismen schützen soll.

Defekte der Mukosabarriere

Diese Mukosabarriere besteht nicht nur aus der Mukosa selbst, sondern auch aus dem aufgelagerten Mukus, einer Muzinschicht mit eingelagerten Defensinen. Diese sind endogene Peptidantibiotika, die im Dünndarm von spezialisierten Panethzellen und im Kolon von Epithelzellen gebildet werden. Die dominierenden Defensine des Dünndarms sind die alpha-Defensine HD5 und HD6, welche von den Panethzellen gebildet und sezerniert werden. Deren Bildung ist bei M. Crohn des Ileums primär vermindert (Tab. 1). Darüber hinaus fand sich in Mukosaextrakten dieser Patienten eine verminderte antimikrobielle Aktivität als Hinweis dafür, dass die mangelnde Expression dieser Defensine auch zu einer abgeschwächten antimikrobiellen Abwehr des Darmes führt. In diesem Zusammenhang ist auch das Vorhandensein von enteroadhärenten Bakterien erklärbar. Die funktionelle Relevanz eines Defensin-Mangels konnte zudem in verschiedenen Tiermodellen bestätigt werden.

NOD2

NOD2 ist ein intrazellulärer Rezeptor zur Erkennung von Bakterien. Es ist bekannt, dass bestimmte Mutationen in diesem Gen zu einem Morbus Crohn prädisponieren. Interessanterweise exprimieren Panethzellen reichlich NOD2. Patienten mit NOD2-Mutation produzieren noch weniger HD5 und HD6 als Patienten ohne diese Mutation. Der exakte Mechanismus, wie NOD2 und die alpha-Defensine in Zusammenhang stehen, ist bis heute nicht geklärt. Die Ursache des alpha-Defensinmangels beim Morbus Crohn des Dünndarmes ist, abgesehen von NOD2, am ehesten die Folge einer gestörten Differenzierung der Panethzelle. Diese Ausdifferenzierung von der intestinalen Stammzelle zur Panethzelle erfolgt über verschiedene und komplexe Signalwege. Dabei ist die WNT-Signalkaskade essentiell beteiligt, und hierbei insbesondere der Transkriptionsfaktor TCF4. Es ist gezeigt worden, dass TCF4 sowohl die Panethzelldifferenzierung als auch die Defensinexpression dieser Zellen reguliert und beim Morbus Crohn des Dünndarms offenbar primär gestört ist, da sich eine genetische Grundlage fand. Zudem konnte die funktionelle Relevanz eines TCF4-Mangels an Mausmodellen bestätigt werden. Weitere genetische Veränderungen mit Panethzelldefekten sind ATG16L1 (ein Autophagiegen) und XBP1 (endosomaler Stress). Zusammen prädisponieren diese Mutationen zu einem M. Crohn des Dünndarms, der Hauptlokalisation der Panethzellen.

Alpha-Defensine

Die alpha-Defensine spielen bei Entzündungen des Kolons nur eine geringe Rolle, da die Zahl der metaplastischen Panethzellen im Kolon begrenzt ist. Bei diesen Patienten ist jedoch die Expression der beta-Defensine HBD1 erniedrigt und HBD2, 3 und 4 sind in der Entzündung signifikant weniger induziert als bei Patienten mit einer Colitis ulcerosa. Dasselbe gilt auch für die defensinähnlichen Moleküle Elafin, SLPI und LL37. Dieser Mangel an beta-Defensinen und anderen antimikrobiellen Substanzen resultiert in einer signifikant geringeren antimikrobiellen Aktivität, wie in Biopsieextrakten von Patient mit einem Morbus Crohn des Dickdarmes gezeigt werden konnte. Somit ist die antimikrobielle Abwehr gestört, die Mikroorganismen können leichter in die Mukosa eindringen und eine sekundäre Entzündung auslösen. Auch für diese Defekte fanden sich genetische Grundlagen. Demgegenüber ist der Barrieredefekt der Colitis ulcerosa eher auf eine Störung der Mukusbildung zurückzuführen, d. h. hier rückt die Becherzelle in den Fokus.

Tabelle 1 Expressionsverhalten antimikrobieller Peptide bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
Morbus Crohn mit DünndarmbefallMorbus Crohn mit DickdarmbefallColitis ulcerosa
Spezifische Reduktion der alpha-Defensine HD5 und HD6, insbesondere bei Vorliegen einer krankheitsrelevanten NOD2-Mutation
Reguläre Induktion von BPI und HIP/PAP
  • Verminderte Expression von HBD1
  • Abgeschwächte Induktion der beta-Defensine HBD2, 3 und 4
  • Abgeschwächte Induktion der antibakteriellen Peptide Elafin, SLPI und LL37
  • Reguläre Induktion von BPI
  • Expression der alpha-Defensine HD5 und HD6 in metaplastischen Panethzellen
  • Verminderte Expression von HBD1
  • Reguläre Induktion von HBD2-4
  • Reguläre Induktion der antibakteriellen Peptide Elafin, SLPI, LL37
  • Reguläre Induktion von BPI
  • Expression der alpha-Defensine HD5 und HD6 in metaplastischen Panethzellen
Zur Person
Prof. Dr. Eduard F. Stange
Zentrum Innere Medizin I
Robert Bosch Krankenhaus
Auerbachstraße 110
70376 Stuttgart
Deutschland
Fax: ++49/711/81013793
E-Mail:

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben