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Gastroenterologie 9. Juni 2010

Clostridium difficile Enterokolitis

Christoph Högenauer, Graz

Update 2010 unter besonderer Berücksichtigung der Therapie und Prophylaxe

Clostridium difficile zählt zu den häufigsten Erregern nosokomialer Infektionen. Vor allem der Einsatz von Breitbandantibiotika begünstigt eine Infektion mit C. difficile durch eine Störung der normalen Darmflora. Enteropathogene C. difficile Stämme erzeugen zwei Toxine (Toxin A und B), die über eine Zellschädigung und eine Entzündungsreaktion zum Auftreten einer Kolitis führen.

Pathogenese, Klinik und Diagnose

Die klinische Ausprägung der C. difficile Infektion (CDAD) reicht von einer leichten unspezifischen Colitis bis zu einer schweren Form der pseudomembranösen Kolitis. Die Symptome einer CDAD sind Durchfälle, Fieber, Bauchschmerzen und erhöhte Entzündungsparameter. In manchen Fällen kommt es zu lebensbedrohlichen Komplikationen wie einem toxisches Megakolon oder einer Sepsis/SIRS mit Organversagen. Manche Patienten mit fulminat verlaufender CDAD präsentieren sich ohne Durchfall und nur mit Zeichen einer Sepsis mit paralytischem Ileus. Rezidive können in bis zu 20 % der Patienten mit CDAD auftreten. Die mit dieser Infektion einhergehende Mortalität scheint bisher unterschätzt worden zu sein und beträgt je nach Patientenkollektiv zwischen 1 und 10 %. Eine zunehmende Inzidenz von CDAD und eine erhöhte Mortalität in Nordamerika und einigen EU-Ländern ist durch ein epidemisches Auftreten des hypervirulenten C. difficile Stamm NAP1/O27 bedingt.

 

Zur Diagnostik der CDAD werden zumeist ELISA-Tests für C. difficile Toxine eingesetzt. Die Sensitivität dieser Tests scheint jedoch nicht so gut zu sein wie bisher angenommen. Bei einem negativen Toxin-Schnelltest und dem dringenden Verdacht auf eine CDAD, kann eine Endoskopie oder eine C. difficile Kultur zur Diagnose führen.

Standardtherapie der CDAD

Das auslösende Antibiotikum sollte, wenn dies klinisch vertretbar ist, abgesetzt werden. Die medikamentöse Therapie der CDAD ist in Tabelle 1 beschrieben. Die Standardtherapie der Clostridieninfektion ist perorales Vancomycin oder Metronidazol. Metronidazol wird als Erstlinientherapie empfohlen, da es deutlich billiger ist und es durch den häufigen Einsatz von Vancomycin zu resistenten Problemkeimen kommen kann.

 

Die Indikation für eine antimikrobielle Therapie ergibt sich bei folgenden Konstellationen:

  • bei klinischer Symptomatik (Diarrhoe, Kolitis) und Nachweis von entweder toxinbildendem C. difficile oder C. difficile Toxin,
  • bei schwerer klinischer Symptomatik (u. a. schwere Diarrhoe, schwere Kolitis, toxisches Megakolon) und kli- nischem Verdacht auf C. difficile assoziierte Erkrankung und noch aus- ständigen C. difficile Labortests.
  • Motilitäshemmende Medikamente wie Opiate sollte vermieden werden. Die antimikrobielle Therapie von asymptomatischen C. difficile Trägern wird derzeit nicht empfohlen.

Therapie der schweren CDAD

Hinweise für eine schwer verlaufende CDAD sind ein Alter > 65 Jahren, Temperatur > 38,3 °C, Albumin < 2,5 mg/dl, Laktat > 2,2 mmol/l, Leukozyten > 20.000/mm3, begleitende immunsuppressive Therapie, sowie Auftreten eines Organversagens oder einer Komplikation der CDAD.

Zur Therapie schwerer Formen gibt es keine großen prospektiven randomisierten Studien. Die Therapie dieser Patienten ist polypragmatisch und beruht zumeist auf retrospektiven oder unkontrollierten Untersuchungen mit kleinen Fallzahlen. Aktuelle Daten zeigen bei schwerer CDAD eine bessere Wirksamkeit von Vancomycin im Vergleich zu Metronidazol. Bei Patienten mit CDAD durch den hochvirulenten Stamm NAP1/O27 wurde ebenso ein schlechteres Ansprechen von Metronidazol im Vergleich zu Vancomycin beobachtet. Therapieversager auf Metronidazol profitierten von einer Umstellung auf Vancomycin. Für die Kombination von Metronidazol mit Vancomycin bei schweren Verläufen fehlen klinische Daten. Neben der oralen Verabreichung kann Metronidazol intravenös gegeben werden, da es zu 15 % ins Kolon ausgeschieden wird. Dies ist eine Option bei Patienten, die eine orale Therapie inkl. Vancomycin z. B. aufgrund eines paralytischen Ileus nicht einnehmen können. Eine weitere Möglichkeit in dieser Situation ist die Gabe von Vancomycin-Einläufen (500–1000 mg Vancomycin in 1000 ml 0,9 % NaCl alle 6 h).

Bei fulminanter CDAD ist die Operation mit totaler oder subtotaler Kolektomie trotz hoher Mortalität in manchen Fällen die Therapie der Wahl. Zumeist wird die Indikation für die Kolektomie bei toxischem Megakolon, Lufteinschlüssen in der Kolonwand, septischem Schock, mangelndem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie nach > 48 h, beginnendem Organversagen oder bei Perforationen gestellt. Die Mortalität bei totaler/subtotaler Kolektomie beträgt 10 bis 80 %. Die Entscheidung zur Operation muss individuell unter Berücksichtigung der Begleiterkrankungen des Patienten gestellt werden. Die Operationstechnik der Wahl ist eine totale/subtotale Kolektomie mit Ileostoma, eine Hemikolektomie wird nicht empfohlen.

Therapie von rekurrierenden Clostridium difficile assoziierten Erkrankungen

Etwa 15–30 % aller Fälle mit CDAD rezidivieren nach erfolgter antibiotischer Therapie. Die Ursachen sind eine fehlende Wirksamkeit von Antibiotika gegen Sporen von C. difficile, eine fehlende Antikörperbildung gegen die Toxine und eine persistierende Störung der normalen intestinalen Mirkoflora. Ein spezielles therapeutisches Problem stellen Patienten mit mehrfachen Rezidiven dar.

Im Rahmen des ersten Rezidivs wird ein nochmaliger Zyklus einer antibiotischen Therapie wie bei der Erstinfektion empfohlen (Tab. 1). Die folgenden Therapiemöglichkeiten (Tab. 2) stehen ab dem zweiten Rezidiv zur Auswahl. Die beste Evidenz für diese Indikation besteht für die Vancomycin „pulse + taper“ Therapie. Rifaximin, ein im Darm nicht resorbierbares Antibiotikum, war in 3 kleinen Serien von Patienten ebenso sehr effektiv. In kleinen Fallserien war die Gabe von Immunglobulinen bei therapierefraktärer CDAD oder chronisch rezidivierender CDAD erfolgreich, diese Therapie ist aber keine Therapie erster Wahl. Eine kürzlich publizierte Studie zeigte auch eine Effektivität von monoklonalen Antikörpern gegen C. difficile Toxine A&B zur Verhinderung von Rezidiven.

 

Eine Therapiealternative bei Patienten mit häufig rekurrierender CDAD zielt über die Verabreichung von bei gesunden Menschen gewonnenem Spender-Stuhl auf eine „Normalisierung“ der Darmflora und damit zur Elimination von C. difficile. Die rektale oder endoskopische Stuhlapplikationen war bei den wenigen beschriebenen Patienten sehr erfolgreich. Diese sehr experimentelle Therapie sollte jedoch für „ausweglose Fälle“ vorbehalten bleiben.

Prophylaxe

Die Prophylaxe der CDAD erfolgt unter anderem durch krankenhaushygienische Maßnahmen. Wenn es die räumliche Situation erlaubt, ist eine Isolierung betroffener Patienten in einem Zimmer mit eigenem WC oder eine Kohortenisolierung anzustreben. Wichtig ist eine Unterweisung des Personals hinsichtlich korrekter Händehygiene, bei C. difficile wird aufgrund der Sporenbildung das gründliche Händewaschen mit Wasser und Seife empfohlen, da Alkohol nicht wirksam ist. Das Personal sollte bei Patientenkontakt Einweghandschuhe und Schutzkittel tragen. Die Oberflächendesinfektion von Kontaktflächen soll mit einem geeigneten Flächendesinfektionsmittel (mit sporozoide Wirksamkeit z. B. Hypochlorit- oder Chlorit-Verbindungen) erfolgen.

 

Zur Vermeidung von C. difficile Infektionen wird ein restriktive Einsatz von Antibiotika mit einem hohen Risiko einer CDAD gefordert (z. B. Gyrasehemmer der 3. und 4. Generation). Die Reduktion der Häufigkeit einer Clostridium difficile-assoziierten Diarrhoe durch Probiotika ist derzeit nicht gesichert. Daher ist der generelle Einsatz von Probiotika zur Prophylaxe der CDAD derzeit nicht zu empfehlen.

Tabelle 1 Therapie der C. difficile assoziierten Erkrankung
 DosierungTherapiedauerBemerkung
Metronidazol 3 x 500 mg/d p.o. 10–14 Tage Primärtherapie
Vancomycin 4 x 125–500 mg/d p.o. 10–14 Tage Sekundärtherapie; jedoch Primärtherapie bei Schwangerschaft, in der Stillzeit, schwerer CDAD, Infektionen mit Ribotyp O27 oder Metronidazol-Intoleranz
Teicoplanin 2 x 400 mg/d p.o. 10–14 Tage Alternativtherapie
Tabelle 2 Medikamentöse Therapieoptionen ab dem zweiten Rezidiv einer
C. difficile assoziierten Erkrankung
 DosierungTherapiedauerBemerkung
Vancomycin „pulse + taper“ 4 x 500 mg/d p.o.
anschließend
2 x 250 mg/d p.o.
anschließend
2 x 250 mg/d p.o.
für 10 Tage

für 5 Tage

jeden 2. Tag für 1 Woche anschl. jeden 3. Tag für 1 Woche anschl.
Für 1 Tag mit 4-tägigem Zeitabstand, dann für einen Tag mit 5-tägigem Zeitabstand usw., bis ein 10-tägiger Zeitabstand erreicht wird; dann absetzen
Therapie eventuell mit Saccharomyces boulardii oder Cholestyramin kombinieren
Saccharomyces boulardii 2 x 500 mg/d p.o. 28 Tage, z. B. Beginn in den letzten 2 Wochen des Vancomycin tapers und anschließend für 2 Wochen fortführen in Kombination mit Vancomycin taper
Immunglobuline 150–400 mg/kg/d i.v. Einmalig, evtl. nach 3 Wochen wiederholen  
Rifaximin 2–3 x 400 mg/d p.o. 14 Tage nach Vancomycintherapie
Zur Person
Ao. Univ.-Prof. Dr. Christoph Högenauer
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinik für Innere Medizin
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 15
8036 Graz
Fax: ++43/316/385-2648
E-Mail:

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