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Gastroenterologie 9. Juni 2010

Die humane Darmflora

Gregor Gorkiewicz, Graz

Neue Erkenntnisse über eine bisher unbekannte Biosphäre

Der menschliche Gastrointesinaltrakt ist mit etwa 1014 Mikroorganismen besiedelt. Die Mehrheit dieser Mikroben findet man im Dickdarm, welcher mit seiner Schleimhautoberfläche von etwa 400 m2, 1011–1012 Mikroben pro ml Inhalt enthält. Somit zählt der menschliche Dickdarm zu den mikrobiell am dichtesten besiedelten Habitaten der Erde. Zum Vergleich, die geschätzte Anzahl aller Bakterien der Weltmeere (1029) übertrifft die Anzahl der Darmbakterien aller Menschen (1024) nur um 5 Potenzen.

Co-Evolution zwischen Mensch und Darmflora

Der Mensch wird keimfrei geboren, Mikroorganismen kolonisieren den Darm erst nach der Geburt. Diese Fähigkeit besitzen nur spezifische Bakteriengruppen. Man spricht von einer Redundanz der humanen Darmflora. Unter den Eubakterien, welche die medizinisch relevanten Bakterien darstellen, kennt man heute etwa 70 verschiedene Stämme (sog. Phyla), welche wiederum in eine Vielzahl weiterer Untergruppen unterteilt werden können. Trotz der globalen Diversität der Eubakterien wird die humane Darmflora nahezu ausschließlich von zwei dieser Phyla dominiert, welche über 90 % der Darmbakterien darstellen. Das sind die obligat anaeroben Gram-positiven Firmicutes (z. B. Clostridium, Bacillus, Laktobazillen) und die obligat anaeroben Gram negativen Bacteroidetes (z. B. Bacteroides, Flavobakterien). Diese Redundanz stellt eine spezifische Selektion dieser Bakterienguppen für den humanen Gastrointestinaltrakt aus den unzähligen Mikroben der Umwelt dar. Entwicklungsgeschichtlich fand und findet eine Co-Evolution zwischen Menschen und seinen spezifischen Mikroben statt. Im Laufe dieser Entwicklung wurde die Interaktion zwischen beiden Partnern optimiert. Wir und diese Mikroben stehen in einer symbiotischen Wechselbeziehung zueinander. Somit wird klar, dass die Funktion unseres Darmtraktes nicht nur durch die Darmzellen selbst bedingt wird, sondern auch durch die bakteriellen Zellen, die das Organ besiedeln. Augenscheinlich wird dieser Umstand, wenn man bedenkt, dass diese Bakterien 100-mal mehr Gene besitzen und deren Produkte uns „zur Verfügung stellen“ als unser eigenes Genom selbst besitzt.

Die humane Dickdarmflora

Nach aktueller Erkenntnis besitzt jeder Mensch etwa 500 bis 1000 verschiedene Bakterienspezies in seinem Dickdarm. Diese werden wie bereits erwähnt zu über 90 % durch Vertreter der Firmicutes und Bacteroidetes repräsentiert, gefolgt von weniger häufigeren Vertretern der Phyla Actinobacteria und Proteobacteria. Das Besiedlungsmuster ist habitatabhängig, in der Mundhöhle sind z. B. Fusobakterien in prominenter Zahl zu finden, im Magen dominieren Gram-negative Proteobakterien und im Dünndarm findet man viele Aktinobakterien. Dagegen machen „typische Darmbakterien“ wie Enterokokken oder Escherichia coli nur einen verschwindend kleinen Anteil der Dickdarmflora aus und sind in vielen Personen gar nicht anzutreffen. Das gängige Bild über unsere Darmflora ist stark verzerrt, bedingt hauptsächlich durch die klassischen kulturellen Anzüchtverfahren, welche weniger als 10 % der Darmbakterien erfassen. Unsere aktuelle Kenntnis wurde erst durch neue molekularbiologische Verfahren ermöglicht, mit deren Hilfe es möglich ist, Kultur- unabhängig die genaue Komposition der Darmflora zu erfassen. Dazu werden mikrobielle Markergene (ribosomale RNA-Gene) mittels PCR amplifiziert, diese sequenziert und über Datenbankvergleiche die qualitative und quantitative Zusammensetzung der Mikroflora beschrieben. Weiters ist es möglich, die gesamte genetische Information der Mikroben (z. B. aus Stuhl) zu sequenzieren und dadurch die genaue „genetische Zusammensetzung“ der Mikroben mit ihren Genen und potentiellen Produkten zu erfassen (Metagenomik).

Die humane Darmflora als individueller Fingerabdruck

Trotz der Prävalenz weniger Phyla zeigt die humane Darmflora eine außergewöhnliche interindividuelle Diversität. Man kann auch von einem persönlichen Fingerabdruck sprechen, einer Signatur, welche über einen langen Zeitraum relativ konstant bleibt. Natürliche Faktoren, die diese individuelle Signatur beeinflussen, sind Rasse, Lebensraum und vor allem Ernährungsgewohnheiten. Die Diversität begründet sich vor allem auf Ebene der Bakterienspezies, die zwischen Personen höchst unterschiedlich sind, obwohl alle diese verschiedenen Spezies zu den oben genannten Phyla gehören. Von den 500 bis 1000 Bakterienspezies dominieren nur einzelne Spezies mit einem Anteil zwischen 1–10 % an der gesamten Darmflora. Die meisten Spezies kommen hingegen in einer weitaus geringeren Anzahl vor (0,01–0,001 %). Außerdem besteht ein großer Unterschied zwischen dem Besiedlungsmuster des Darminhaltes und der Schleimhaut. Die Schleimhaut zeigt wie andere mikrobiell besiedelte Oberflächen (z. B. seborrhoische Hautareale) eine noch höhere Diversität als Stuhl, wobei die interindividuelle Diversität zwischen Menschen geringer ausgeprägt ist.

Das „Core“-Mikrobiom

Die Diversität auf Spezies-Ebene ist so prominent, dass es nicht möglich ist, eine sogenannte „Kern“- oder (Core-)Mikroflora, eine Gruppe von Bakterien, welche bei allen Personen gefunden werden kann, zu definieren. Betrachtet man hingegen die genetische Information der Darmmikroben mithilfe der Metagenomik, wird schnell ein genetischer „Core“ evident. Dann zeigt sich, dass unabhängig zur Zugehörigkeit zu einer gewissen Bakterienart die genetische Information der Mikroben von Genen bzw. Genprodukten dominiert wird, welche für Stoffwechselfunktionen nötig sind. Diese Genprodukte dienen dem Menschen zur Extraktion von Nährstoffen aus der Nahrung, für deren Aufspaltung dem menschlichen Genom die entsprechenden Enzyme fehlen. Das „Core“-Mikrobiom begründet sich daher auf Ebene der Gene für den Lipid-, Kohlehydrat- und Proteinmetabolismus, welche von unterschiedlichen Mikroben dem Körper zur Verfügung gestellt werden.

Die Darmflora als wichtiger Faktor für den menschlichen Metabolismus

Daraus folgt eine dominante Funktion der humanen Darmflora, nämlich metabolische Aufgaben wahrzunehmen. Darmbakterien sind zur Verstoffwechslung von komplexen pflanzlichen Kohlehydraten befähigt, welche von körpereigenen Enzymen nicht aufgeschlossen werden können. Bis zu 10 % der von uns täglich aufgenommen Kalorien entstammen diesem mikrobiellen Prozess. Im Laufe der Menschheitsgeschichte war Nahrungsmittellimitation ein ständiges Problem, und eine Mikroflora, welche unverdaubare Nährstoffe utilisieren konnte, ein großer Vorteil. In unserer industrialisierten Gesellschaft besteht kaum Nahrungsmittellimitation, und die westliche Diät ist hyperkalorisch. Somit kehrte sich der Vorteil einer auf Nahrungsmittelextraktion spezialisierten Darmflora unserer Ahnen in einen relativen Nachteil um. Wie aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, scheint die Darmflora ein wichtiger Faktor in der Entstehung von Adipositas zu sein. Dies wurde kürzlich an Versuchen mit keimfreien Mäusen gezeigt und in humanen Studien reproduziert. Keimfreie Mäuse haben im Vergleich zu „normal-besiedelten“ Mäusen ein um 60 % reduziertes Körperfett trotz erhöhter Kalorienkonsumation. Fettleibige Mäuse (ob/ob-Mäuse) zeigen eine spezifische Mikroflora mit einer erhöhten metabolischen Kapazität, Energie aus der Nahrung zu extrahieren. Wird diese Mikroflora auf keimfreie Mäuse transplantiert, zeigen diese im Vergleich zu Tieren, denen eine „normalgewichtige“ Mikroflora transplantiert wurde, innerhalb von zwei Wochen eine doppelt so starke Zunahme des Körperfetts ohne gesteigertes Fressverhalten. Weiters wirkt die mikrobielle Besiedelung direkt auf die Darmschleimhaut, z. B. wird durch die Kolonisierung der Darmschleimhaut mit Mikroben die Kapillarisierung erhöht und die Bildung von zellulären Transportsystemen zur Aufnahme von Nährstoffen induziert. Außerdem ist die Darmflora an der Bildung von Vitaminen bzw. deren Vorstufen beteiligt (Vit. K, B-Vitamine).

Schnittstelle des Immunsystems

Die Darmschleimhaut repräsentiert das größte Immunorgan des Menschen mit direktem Kontakt zur Außenwelt (MALT). Somit ist die Interaktion der Darmflora mit den Immunzellen des Gastrointestinaltraktes eine wichtige Regelgröße in der Entwicklung und Regulation des Immunsystems. Eine Fehlbesiedlung des Darms mit Mikroben ist von zentraler Bedeutung für die Entwicklung bzw. Perpetuierung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Das Fehlen einer Besiedlung des Darmes mit Mikroorganismen führt zu einer Unreife des lymphatischen Systems. Die protektive Rolle einer vor allem frühkindlichen Exposition zu mikrobiellen Produkten (Lipopolysacchariden) in der Entwicklung von Auto- immunerkrankungen oder Allergien (z. B. Asthma, atopische Dermatitis) ist bekannt. Neuerdings konnten einige dieser für den Menschen vorteilhaften mikrobiellen Stoffe identifiziert werden (z. B. Polysaccharid A von Bacteroides fragilis). Diese Substanzen wirken durch direkte Interaktion mit den in der Mukosa ansässigen Immunzellen und induzieren unter anderem die Bildung von entzündungsmodulierenden Zytokinen (z. B. Interleukin-10).

Zur Person
Dr. Gregor Gorkiewicz
Institut für Pathologie
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 25
8036 Graz
Fax: ++43/316/385-3432
E-Mail:

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