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Gastroenterologie 2. April 2010

Gastrointestinale Stromatumore (GIST)

Wolfgang Eisterer, Innsbruck

Große Fortschritte in Therapie und Überleben

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind seltene Tumoren des Gastrointestinaltraktes (ca. 1 % aller gastrointestinalen Tumoren) und seit rund 10 Jahren als eigene Tumorentität charakterisiert. Die Inzidenz wird mit 7–19 Fällen pro Million Einwohner und Jahr angegeben. GIST wurden in allen Altersstufen beschrieben und werden am häufigsten in der Altersgruppe zwischen 40 und 60 Jahren diagnostiziert. Ein geschlechtsspezifischer Unterschied in der Inzidenz ist nicht belegt.

 

GIST nehmen ihren Ursprung überwiegend vom Magen (in 50–70 % der Fälle) oder Dünndarm (20–30 %), wesentlich seltener vom Dickdarm, Zwölffingerdarm, Ösophagus, Mesenterium oder Retroperitoneum. Metastasen finden sich unter anderem in der Leber und im Peritoneum, selten in der Lunge oder in den Knochen, und entsprechen in Pathologie und Therapierbarkeit immer dem Primärtumor.

 

In Abgrenzung zu anderen Tumoren des Gastrointestinaltraktes lässt sich bei bis zu 90 % aller GIST eine spezifische Typ-III-Rezeptor-Tyrosinkinase (cKIT; CD117) nachweisen, die in etwa 80 % der Fälle in mutierter und damit dauerhaft aktivierter Form vorliegt. Außerdem exprimieren 5– 8 % der GIST aktivierende Mutationen im Gen einer weiteren Rezeptor-Tyrosinkinase (PDGRα).

Prinzipiell maligne

Prinzipiell ist jeder GIST als maligne einzustufen. Nach Fletcher et al. erfolgt die Risikostratifizierung bei primärem GIST anhand von Tumorgröße und Mitoseaktivität. Aktuelle Leitlinien empfehlen zusätzlich die Berücksichtigung der Tumorlokalisation (Tab. 1). Hintergrund ist der Befund, dass Tumorlokalisationen außerhalb des Magens (z. B. im Dünndarm) bei gleicher Tumorgröße und Mitoseaktivität mit einem höheren Rezidivrisiko nach Operation assoziiert sind, wie dies von Joensuu et al. gezeigt wurde. Eine solche Risikostratifizierung ist nicht zuletzt deshalb von Bedeutung, weil Patienten mit mittlerem und hohem Rezidivrisiko nach Resektion des Primärtumors nachweislich von einer adjuvanten Therapie mit dem selektiven Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib (Glivec®) profitieren. Auf Basis dieser Studie und weiterer Studien wurde Imatinib im adjuvanten Setting bei signifikantem Rezidivrisiko zugelassen, wohingegen Patienten mit niedrigem oder sehr niedrigem Risiko nach derzeitiger Datenlage keine adjuvante Behandlung erhalten sollten.

Chirurgische Entfernung

Die komplette chirurgische Entfernung ist die Standardbehandlung des lokalisierten resezierbaren GIST. Primäres Operationsziel ist die makroskopische Totalresektion mit histologisch negativen Absetzungsrändern (R0), bei Vermeidung einer Tumorruptur und unversehrter Pseudokapsel. Eine intraabdominelle Exploration ist zum Ausschluss von Peritoneal- und Lebermetastasen angezeigt, eine Lymphadenektomie ist nur bei makroskopischem Befall indiziert.

Fortgeschrittene Erkrankung

Die therapeutischen Möglichkeiten bei fortgeschrittenem GIST waren bis vor wenigen Jahren sehr beschränkt: Die Beurteilung des therapeutischen Potenzials der Radiotherapie scheitert bislang daran, dass keine relevanten Strahlendosen applizierbar sind. In Studien mit chemotherapeutischen Regimen lagen die Responseraten durchwegs unter 5 %. Somit gaben DeMatteo et al. (2000) für Patienten mit metastasiertem GIST noch ein medianes Gesamtüberleben von 19 Monaten an.

Imatinib

Mit der Verfügbarkeit von Imatinib hat sich diese Situation grundlegend geändert: Über den Einsatz des Tyrosinkinase-Hemmers bei einer Patientin mit metastasiertem GIST wurde erstmals von Joensuu et al. (2001) berichtet. In der Folge wurden in mehreren Phase-II und -III-Studien klinische Ansprechraten – im Sinne einer Stabilisierung der Erkrankung oder einer (meist partiellen) Remission – von annähernd 90 % erzielt. In der B2222-Studie konnte das mediane Überleben auf 4,8 Jahre gesteigert werden, wobei das Gesamtüberleben mit dem Therapieansprechen korrelierte und bei Patienten mit stabiler Erkrankung und bei Patienten mit objektivem Ansprechen ein ähnliches langfristiges Überleben beobachtet wurde.

B2222-Studie

Aus der B2222-Studie ist weiters bekannt, dass der mit einer Verbreitung von 67% häufigste cKIT-Genotyp mit Exon-11-Mutation gegenüber Imatinib besonders sensitiv ist. Außerdem wurde in der Studie gezeigt, dass die seltenere (etwa 10 %) Exon-9-Mutation auf höhere Imatinib-Dosen (800 mg/Tag) mit einer signifikanten Verlängerung der medianen progressionsfreien Überlebenszeit anspricht.

Daraus wurde die Verabreichung von 400 mg Imatinib/Tag als Standardbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem GIST abgeleitet, während bei bekannter Exon-9-Mutation grundsätzlich mit 800 mg Imatinib/Tag behandelt werden sollte.

Optionen bei Imatinib-Unverträglichkeit und -Resistenz

Obwohl Imatinib die wirksamste Therapie für den metastasierten GIST darstellt, gibt es einige Patienten, die initial nicht auf diese Therapie ansprechen oder darunter nicht-tolerable Nebenwirkungen erleiden neben Patienten, die primär gut auf die Therapie ansprechen und in weiterer Folge trotz Dosiserhöhung von Imatinib eine Progredienz der Erkrankung aufweisen.

Sunitinib

Sunitinib ist als Zweitlinientherapie beim GIST zugelassen. Das in der Zulassungsstudie angewendete Dosierungsschema waren sechswöchige Zyklen mit 50 mg/Tag für 4 Wochen gefolgt von einer zweiwöchigen Therapiepause.

 

In weiterer Folge wurde in diesem Patientenkollektiv auch ein kontinuierliches tägliches Dosierungsschema von 37,5 mg/Tag evaluiert. Bezüglich klinischer Wirksamkeit sind beide Dosierungsschemata vergleichbar, bei einer offensichtlich besseren Verträglichkeit der täglichen kontinuierlichen Gabe. Damit ist für die tägliche Praxis diese Form der Therapie- verabreichung der Vorzug zu geben.

Drittlinien- bzw. Palliativtherapie

Ist GIST unter den Zweitlinientherapien progredient oder treten schwere Nebenwirkungen auf, sollte der Patient nach Möglichkeit im Rahmen einer klinischen Studie behandelt werden, um den Zugang zu neuen Therapien oder neuen Therapiekombinationen zu ermöglichen.

Tabelle 1 Risikostratifizierung bei primärem GIST unter Berücksichtigung von Tumorgrößen, Mitoserate und Lokalisation  
   Risiko der Krankheitsprogressiona  
Mitoserateb TumorgrößeMagenDuodenumJejunum od. IleumRektum
≤ 5/50 HPFb ≤ 2 cm Kein Risiko (0 %) Kein Risiko (0 %) Kein Risiko (0 %) Kein Risiko (0 %)
> 2 ≤ 5 cm Sehr niedrig (1,9 %) Niedrig (4,3 %) Niedrig (8,3 %) Niedrig (8,5 %)
> 5 ≤ 10 cm Niedrig (3,6 %) Moderat (24 %) NAd NAd
> 10 cm Moderat (10 %) Hoch (52 %) Hoch (34 %) Hoch (57 %)
> 5/50 HPFb ≤ 2 cm Kein Risikoc Hochc NAd Hoch (54 %)
> 2 ≤ 5 cm Moderat (16 %) Hoch (73 %) Hoch (50 %) Hoch (52 %)
> 5 ≤ 10 cm Hoch (55 %) Hoch (85 %) NAd NAd
> 10 cm Hoch (86 %) Hoch (90 %) Hoch (86 %) Hoch (71 %)
a definiert als Metastasierungsrate oder Rate des tumorbezogenen Todes; b HPF = High Power Fields
c geringe Fallzahl; d NA = nicht verfügbar wegen zu geringer Fallzahlen nach: Demetri et al, J Nati Comp Cancer Netw 2007; 5(Suppl 2):S1
Zur Person
Ao. Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Eisterer
Internistische Onkologie
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstraße 35
6020 Innsbruck
Fax: ++43-512-504-23431
E-Mail:

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