zur Navigation zum Inhalt
Abb. 1: Trotz Therapie mit Cyclosporin kann das Kolon auf längere Sicht oft nicht erhalten werden

Abb. 2: Patienten mit geringerer Aktivität profitieren stärker von der Therapie mit Infliximab

Abb. 3: Outcome bei der Proktokolektomie mit illeoanalem Pouch

 
Gastroenterologie 20. Jänner 2010

Schwere steroidrefraktäre Colitis ulcerosa

Heimo Wenzl, Graz

Infliximab, Calcineurinantagonisten oder gleich zum Chirurgen?

Etwa 15 % der Patienten mit Colitis ulcerosa entwickeln irgendwann im Laufe der Erkrankung einen schweren Schub mit mehr als 5 blutigen Stühlen pro Tag und Zeichen systemischer Toxizität, wie Fieber, Leukozytose, Anämie und Erhöhung von BSG oder CRP.

 

Die Signifikanz dieser Befundkonstellation liegt in ihrer Gefährlichkeit – noch in den 1950er Jahren verstarben mehr als 20 % der Patienten infolge eines schweren Kolitis-Schubes. Diese hohe Sterblichkeit konnte durch eine kombinierte Strategie massiv reduziert werden: erstens durch intravenöse Verabreichung von Steroiden, und zweitens – bei fehlender Besserung – durch die frühelektive Kolektomie. In den letzten 50 Jahren hat sich der Anteil der Patienten, die auf eine intravenöse Steroidbehandlung ansprechen, nicht wesentlich geändert und liegt weiterhin bei etwa 60 %; die frühe Kolektomierate liegt ähnlich konstant bei knapp 30 %.

Die integrierte konservativ/chirurgische Vorgehensweise konnte die Mortalität in modernen Zentren auf 1–2 % senken. Außerhalb von Einrichtungen mit spezifischer Expertise werden vereinzelt wesentlich schlechtere Ergebnisse berichtet; dies könnte zum Teil auf zu langes Zuwarten bei therapierefraktären Patienten und dem damit steigenden Risiko einer Notfallskolektomie mit erhöhter Mortalität zurückzuführen sein.

Kolonerhaltende Therapie als neue Herausforderung

In den letzten 15 Jahren hat sich der Trend von lebensrettenden Maßnahmen auf eine Optimierung der Lebensqualität durch kolonerhaltende medikamentöse Therapien und moderne chirurgische Methoden verlagert. Die intravenöse Gabe von Steroiden (z. B. Prednisolon 1 mg/kg/d) ist weiterhin der Grundpfeiler der medikamentösen Behandlung des schweren Kolitis-Schubes. Stellt sich nach 5- bis 7tägiger Steroidbehandlung keine wesentliche Besserung ein, ist eine Entscheidung hinsichtlich des weiteren Vorgehens zu treffen. Entweder wird mittels einer medikamentösen Rescue-Therapie mit Calcineurinantagonisten (Cyclosporin, Takrolimus) oder Infliximab – oder als Ultima ratio – mittels Kolektomie therapiert.

Prognose-Scores

Praxisrelevante Scores erlauben schon nach wenigen Behandlungstagen eine Prognose hinsichtlich des Versagens der Steroidtherapie. Am bekanntesten ist der Oxford-Score, der am Tag 3 erhoben wird und lediglich auf Stuhlfrequenz und CRP basiert. Der Ho-Score berücksichtigt neben der Stuhlfrequenz die Konzentration des Serumalbumins und das Vorhandensein einer Kolondilatation von mindestens 5,5 cm im Durchmesser. Diese prognostischen Parameter sind eine wichtige Unterstützung, wenn eine rasche Entscheidung gefragt ist.

Calcineurinantagonisten Cyclosporin und Tacrolimus

Cyclosporin hat einen guten Kurzzeiteffekt: bei 3 von 4 steroidrefraktären Patienten mit schwerem Schub kann vorerst die Kolektomie verhindert werden. Zur Vorhersage der Kurzeitwirkung von Cyclosporin ist der Ho-Score nützlich, wobei ein hoher Score (hohe Krankheitsaktivität) vor Therapiebeginn ein hohes Kolektomierisiko prophezeit. In den meisten Studien wurde Cyclosporin kontinuierlich intravenös verabreicht; die orale Gabe scheint ähnlich effektiv. Als Initialdosis wurden meist 4 mg/kg/d infundiert, in einer kontrollierten Studie waren 2 mg/kg ebenso wirksam, aber nebenwirkungsärmer.

 

Nach Ansprechen auf Cyclosporin wird üblicherweise Azathioprin als Rezidivprophylaxe eingeleitet, und Cyclosporin, das oral für wenige Monate fortgesetzt wird, fungiert als „Brücke“ bis zum Eintritt der Azathioprinwirkung. Neuere Langzeitdaten bestätigen, dass nach 5 Jahren mehr als die Hälfte der ursprünglichen Cyclosporin-Responder operiert werden mussten, und dass der Anteil der Patienten mit erhaltenem Kolon mit der Zeit weiter schrumpft (Abb. 1).

Für die Langzeitprognose ist die Medikamentenanamnese wichtig: primär Azathioprin-naive Patienten (im Gegensatz zu Patienten, die den schweren Schub unter Azathioprin entwickelten) mussten deutlich seltener operiert werden, wenn Azathioprin als Rezidivprophylaxe begonnen wurde. Insgesamt konnte aber bei den meisten Patienten die Kolektomie durch die Rescue-Therapie eher verzögert als verhindert werden. In dieser Zeit mit erhaltenem Dickdarm sind einige Aspekte der Lebensqualität bei den medikamentös behandelten Patienten zwar besser als bei jenen, die operiert wurden, die Therapie ist jedoch nicht ungefährlich – etwa 1–2 % der Patienten verstarben an Infekten, die durch die starke Immunsuppression begünstigt wurden.

Tacrolimus

Tacrolimus (FK 506) wurde nicht so häufig wie Cyclosporin eingesetzt. Wirkung und Risiokoprofil der beiden Calcineurinantagonisten sind ähnlich, direkte Vergleichsstudien wurden nicht durchgeführt. Wie Cyclosporin wurde auch Tacrolimus in mehreren Studien primär peroral verabreicht; der Effekt scheint nicht geringer zu sein als nach intravenöser Gabe, die perorale Applikation ist jedoch wesentlich einfacher. Die Dosis beider Medikamente wird gemäß Medikamentenspiegel im Blut angepasst; die Verfügbarkeit eines entsprechenden Labors ist also ebenso nötig wie ein mit diesen potentiell toxischen Substanzen vertrauter Behandler.

Infliximab

Die Effektivität einer einzigen Infusion des TNF-alpha-Blockers Infliximab als Rescue-Therapie wurde in einer skandinavischen Studie prospektiv geprüft. In dieser Untersuchung wurden 14 von 21 Patienten in der Plazebogruppe kolektomiert, in der Infliximabgruppe waren es nur 7 von 24. Die Infliximabwirkung schien bei Patienten mit geringerer Krankheitsaktivität (Infliximabgabe nach 5- bis 7tägiger Steroidtherapie) höher zu sein als bei schwerer kranken Patienten, die zu einem früheren Zeitpunkt eingeschlossen worden waren (Abb. 2).

Retrospektive Serien mit Infliximab bei diesen schwierig zu behandelnden Patienten zeigten ganz unterschiedliche Ergebnisse, ein Teil konnte jedoch erfolgreich in Remission gebracht werden, die, oft nach weiteren Infliximabgaben, länger anhielt. Die begrenzt vorhandenen Langzeitdaten zeigen, ähnlich wie nach Cyclosporin, eine Zunahme der Kolektomiehäufigkeit im Laufe der Zeit. Direkte Vergleichsstudien zwischen Cyclosporin und Infliximab sind derzeit nicht verfügbar. Vorteile von Infliximab – im Vergleich zu den Calzineurinantagonisten – inkludieren die Vertrautheit der Gastroenterologen mit der Substanz und deren einfache Verabreichung ohne die Notwendigkeit von Spiegelbestimmungen, sowie die geringere Organtoxizität. Ein Nachteil ist die lange Halbwertszeit, was die Häufigkeit postoperativer Infektionen (besonders bei gleichzeitiger Steroidtherapie) begünstigen könnte.

Wechsel zwischen Infliximab und Cyclosporin

Die Therapie mit Infliximab nach erfolgloser Cyclosporinbehandlung und vice versa erwies sich in einer kleinen Studie als moderat effektiv und nebenwirkungsreich. Etwa ein Drittel der Patienten erreichte eine Remission, wobei die Reihenfolge der Therapie (Infliximab zuerst oder Cyclosporin zuerst) nicht entscheidend war. Die Rate der schweren Nebenwirkungen lag bei 16 %, und einer der 19 Patienten verstarb an einer Gram-negativen Sepsis.

Kolektomie

Die chirurgische Behandlung der therapierefraktären akuten Kolitis besteht typischerweise in einer Proktokolektomie mit Anlage eines ileoanalen Pouch bei erhaltener Sphinkterfunktion. Viele Chirurgen wählen aus Sicherheitsgründen ein mehrzeitiges Vorgehen, es sind also mehrere (meist drei) operative Eingriffe nötig. Die Mortalität der chirurgischen Therapie liegt in modernen Zentren < 1 %, kann aber in nicht spezialisierten Einrichtungen deutlich höher sein. Bei 5-10 % der Patienten kommt es zum Pouchversagen (z. B. wegen Sepsis im kleinen Becken, Vorliegen eines fistulierenden Mb. Crohn, oder, viel seltener, wegen therapierefraktärer Pouchitis), was dann meist zu einem permanenten Ileostoma führt (Abb. 3).

Nach der Operation

Die Lebensqualität der operierten Patienten ist meist gut: die mittlere Stuhlfrequenz liegt bei 6 Entleerungen am Tag und einer nachts. Urgency ist selten, bei einem kleinen Teil der operierten Patienten kommt es zur Inkontinenz, die gelegentlich schwer ist. Langzeitstudien ergaben, dass sich die Pouchfunktion im Laufe der Zeit etwas verschlechtert: die Stuhlfrequenz nimmt leicht zu, bei einigen Patienten tritt eine gewisse Inkontinenz hinzu, die das Tragen von Einlagen nötig macht. Die Fertilität von operierten Frauen sinkt gemäß aktueller Daten auf 45-50 % (15 % bei medikamentös behandelten Patientinnen); dies ist höchstwahrscheinlich durch postoperative Verklebungen im Bereich der Tuben bedingt.

Fazit – Management der steroidrefraktären Kolitis

Für das optimale Management von Patienten mit schwerer Kolitis ist die frühe Einbeziehung eines Abdominalchirurgen ratsam (spätestens wenn sich Steroide als unwirksam erwiesen haben). Bei fehlendem Ansprechen auf Steroide ist über das weitere Vorgehen nach ausführlicher Aufklärung des Patienten rasch und individuell zu entscheiden.

 

Dabei sind der klinischer Zustand und das Alter des Patienten, Begleiterkrankungen, Dauer und Ausdehnung der Kolitis, bisheriger Krankheitsverlauf, Medikamentenanamnese, allfällig vorhandene Infektionen, lokale Expertise, sowie Präferenz des informierten Patienten zu berücksichtigen. Junge Patienten mit kurzer Krankheitsdauer oder benignem Verlauf in der Vergangenheit haben die besten Aussichten von einer medikamentösen Rescue-Therapie zu profitieren, alten Patienten mit langem Krankheitsverlauf und vorangegangener Azathioprinbehandlung sollte primär die Kolektomie nahegelegt werden. Bedachte Indikationsstellung und Optimierung der Sicherheit stehen an erster Stelle, da ein Anstieg der Mortalität durch kolonerhaltende Maßnahmen nicht akzeptabel ist.

Zur Person
Univ.-Doz. Dr. Heimo Wenzl
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinik für Innere Medizin
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 15
8036 Graz
Fax: ++43/316/385-3062
E-Mail:

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben