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Abb. 1: Picco MF et al. Am J Gastroenterol 2009 epub ahead of print

Abb. 2: Schnitzler et al. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1295-1301

Abb. 3: Seow et al. gut 2009 epub ahead of print; Karmiris et al. Gastroenterology 2009 epub ahead of print

Abb. 4: Söderlund et al. Gastroenterology 2009;136:1561-1567

 
Gastroenterologie 20. Jänner 2010

Aktuelle CED-Literatur

Neuestes von April bis September 2009

Die Literaturauswahl beschränkt sich auf veröffentlichte Vollpublikationen und beinhaltet keine bei Kongressen präsentierten Daten. Daher wird auf SONIC nicht näher eingegangen. Die Auswahl der Arbeiten ist natürlich subjektiv, soll aber viele wesentliche Bereiche von CED berücksichtigen.

Colitis ulcerosa

5-Aminosalicylsäure (5-ASA)

Die Basis für die Remissionserhaltung ebenso wie für die Remissionsinduktion der milden bis mäßig aktiven Colitis ulcerosa ist 5-ASA. Im Rahmen einer randomisierten, single-blinded Noninferioritystudie wurde die Effektivität zur Remissions- erhaltung von 5-ASA 2 g einmal täglich mit 5-ASA 1 g zweimal täglich verglichen. 362 Patienten mit in Remission befindlicher CU wurden eingeschlossen.

 

Nach 1 Jahr waren noch 58,9 % der Patienten, die 5-ASA 1 g zweimal täglich erhielten, in Remission, aber überraschender weise noch 70,9 % der Patienten, die 5-ASA 2 g einmal täglich erhielten (p = 0,024). Eine teilweise Erklärung könnte eine verbesserte Compliance durch die Einmalgabe sein, wofür sich Hinweise in der Publikation finden. In Zusammenschau mit früheren Arbeiten lässt sich sagen, dass die Einmalgabe von 5-ASA sicher nicht weniger effektiv ist, als das Aufteilen auf mehrere Portionen und daher angestrebt werden sollte (Dignass et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:762-769).

Infliximab

Ende 2005 wurden die Ergebnisse der ACT1- und ACT2-Studie veröffentlicht. In Kürze erscheint eine Auswertung über den Einfluss der Therapie auf die Kolektomierate bei Colitis-ulcerosa-Patienten. Die Patienten waren chronisch aktiv und hatten einen Mayo-Score von 6–12 (höchst mögliche Punktezahl 12). Nach einem Jahr wurden 17 % der mit Plazebo behandelten und 10 % der mit Infliximab behandelten Patienten kolektomiert. Der Unterschied war zwischen der Plazebogruppe und der kombinierten Infliximabgruppe sowie der 10 mg-Infliximab-Gruppe signifikant. Nicht jedoch zwischen Plazebo und der 5 mg-Infliximab-Gruppe. Ausgeschlossen wurden zu Beginn der Studie allerdings Patienten, von denen angenommen wurde, dass sie eine Kolektomie in den nächsten 12 Wochen benötigen würden. Damit war nur mit einer relativ geringen Kolektomierate zu rechnen und in der Folge die Unterschiede zwischen den Gruppen klein (Sandborn et al. Gastroenterology 2009 [epub ahead of print]).

Morbus Crohn

Azathioprin/6-Mercaptopurin (AZA/6-MP)

2005 veröffentlichten Cosnes et al. eine Studie, in der trotz steigenden Einsatzes von AZA/6-MP kein Rückgang in der Operationsrate festzustellen war. Allerdings waren nur etwa 10 % der Patienten vor der ersten Operation unter AZA/6-MP. Es erschien nun eine Arbeit, die 159 konsekutive Crohn-Patienten retrospektiv auswertete. Die Patienten hatten zur Zeit der Diagnose einen nicht-stenosierenden, nicht-penetrierenden Morbus Crohn. 50 Patienten mit einer mindestens 6-monatigen Therapiedauer mit AZA/6-MP wurden mit 109 Patienten ohne AZA/6-MP verglichen. Der primäre Endpunkt war die erste intestinale Operation. Patienten mit AZA/66-MP hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit, operiert zu werden, als Patienten ohne AZA/6-MP (p = 0,03). Die Cox-Regressionsanalyse belegte, dass AZA/6-MP mit einem niedrigeren Risiko für eine Operation verbunden war (HR 0,41; 95 % Konfidenzintervall 0,21–0,81; p = 0,011). Dieses Risiko sank mit der Therapiedauer. Diese retrospektive Analyse zeigt somit, dass AZA/6-MP mit einem niedrigeren Risiko für die erste Operation verbunden ist. Allerdings war die Rate an Nebenwirkungen, die zu Therapieabbruch führten, unter AZA/6-MP (17,2 % vs. 9,8 %, p = 0,021) höher (Picco MF et al. Am J Gastroenterol 2009 [epub ahead of print], Abb. 1).

 

Nach intestinalen Resektionen kommt es jedoch häufig zu einem Rezidiv. Man unterscheidet ein endoskopisches, ein klinisches und ein chirurgisches Rezidiv. Eine Metaanalyse untersuchte, ob AZA/6-MP einen Einfluss auf das klinische und das endoskopische Rezidiv hat. Insgesamt wurden 4 RCT mit insgesamt 433 Patienten inkludiert. 198 Patienten wurden mit AZA/6-MP behandelt, und 235 Patienten waren in den Kontrollarmen. Purinanaloge waren effektiver, um ein klinisches Rezidiv nach 1 Jahr (8 %, 95 % Konfidenz-intervall 1–15 %; p = 0,021; number needed to treat [NNT] = 13) und nach 2 Jahren (13 %, 95 % Konfidenzintervall 2–24 %; p = 0,018; NNT = 13) zu verhindern. Ebenso konnten die Purinanalogen auch effektiver schwere endoskopische Rezidive (Rutgeerts i2-4) (15 %, 1,8–29 %, p = 0,026, NNT = 7), nicht jedoch sehr schwere endoskopische Rezidive (Rutgeerts i3-4) verhindern (Peyrin-Biroulet et al. Am J Gastroenterol 2009 [epub ahead of print]).

 

Infliximab

Die wahrscheinlich weltweit größte Erfahrung in der Therapie des Morbus Crohn mit Infliximab existiert im Universitätskrankenhaus in Leuven, Belgien. Rezent wurde über die Effektivität in der täglichen Routinebetreuung berichtet. 614 Crohn-Patienten erhielten insgesamt 7433 Infliximab-Infusionen. 547 Patienten (89,1 %) zeigten ein primäres Ansprechen auf die Therapie. Etwa zwei Drittel dieser Patienten (353) erhielten in der Folge eine episodische Therapie. Von diesen Patienten blieb etwas mehr als die Hälfte auf der episodischen Therapie (190), die restlichen Patienten wechselten zu einer regelmäßigen Erhaltungstherapie (163).

 

194 der Patienten mit initialem Ansprechen erhielten von Anfang an eine regelmäßige Erhaltungstherapie. Das unterschiedliche Vorgehen hat historische Gründe, da erst seit einigen Jahren eine regelmäßige Erhaltungstherapie allgemein durchgeführt wird. Als wichtigste Aussage der Studie ergibt sich, dass 347 (63,4 %) der 547 Crohn-Patienten mit initialem Ansprechen auch ein anhaltendes Ansprechen hatten. Die anderen Patienten beendeten die Therapie hauptsächlich wegen Nebenwirkungen oder Wirkungsverlust. Von den Patienten mit anhaltendem Ansprechen waren zwei Drittel bis zum Ende der Beobachtung unter Infliximabtherapie und ein Drittel konnte sogar Infliximab beenden und blieb in Remission. Die zusätzliche Gabe von IS hatte keinen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen auf die Therapie zu behalten (Schnitzler et al. Gut 2009;58:492-500).

 

In diesem Kollektiv wurde auch die Bedeutung des „mucosal healing“ (MH) auf das anhaltende klinische Ansprechen und auf intestinale Operation ausgewertet. 183 Crohn-Patienten, die initial auf Infliximab ansprachen und vor sowie nach Beginn von Infliximab eine Koloskopie hatten, wurden ausgewertet.

 

Fast die Hälfte der Patienten hatte eine komplettes MH, etwa 20 % ein partielles MH (definiert mit deutlicher Besserung gegenüber der Endoskopie vor Infliximab, aber mit Erosionen) und das restliche Drittel der Patienten hatte keine Besserung. Patienten mit einem MH (komplett und partiell zusammengefasst) hatten gegenüber den Patienten ohne MH signifikant häufiger ein anhaltendes Ansprechen und signifikant seltener intestinale Operationen. Am seltensten wurden Patienten mit regelmäßiger Erhaltungstherapie und MH operiert (Schnitzler et al. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1295-1301, Abb. 2).

Adalimumab

Die CHARM-Studie wurde geplant für die Behandlung von Patienten mit luminalem aktivem Morbus Crohn. Die Patienten erhielten nach einer Induktionsphase 40 mg Adalimumab alle 2 Wochen oder wöchentlich oder Plazebo. 117 Patienten, von denen 70 in eine der Adalimumab-Arme randomisiert wurden, hatten zusätzlich zum aktiven luminalen Morbus Crohn noch sezernierende perianale Fisteln (Colombel JF et al. GUT 2009;58:940-948).

 

Patienten, die die Woche 56 abgeschlossen haben, konnten an einer open-label Verlängerungsstudie (ADHERE) für ein weiteres Jahr teilnehmen. Das Abheilen der Fisteln war in der CHARM-Studie ein sekundärer Endpunkt, für den die Studie nicht gepowered war, und für die ADHERE-Studie wurde eine post-hoc-Analyse durchgeführt. Von den mit Adalimumab behandelten Patienten mit Fisteln zu Studienbeginn hatten etwa 60 % nach 2 Jahren abgeheilte Fisteln. Von den Patienten, die nach 56 Wochen (Ende von CHARM) verschlossene Fisteln hatten, blieben bei 90 % die Fisteln verschlossen (75 % wenn man annimmt, dass die Patienten mit fehlenden Daten Therapieversager waren).

Talspiegel von Infliximab und Adalimumab

Zwei Studien haben den Einfluss der Talspiegel von Infliximab und Adalimumab auf die klinische Effektivität der Substanzen untersucht. In beiden Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass mit einer nachweisbaren Wirksubstanz vor der nächsten Verabreichung ein besseres klinisches Ansprechen verbunden war. Untersucht wurden in der Infliximab-Studie Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa. Patienten mit einem nachweisbaren Infliximab-Talspiegel hatten häufiger eine Remission, eine endoskopische Verbesserung sowie seltener eine Kolektomie als Patienten ohne nachweisbarem Talspiegel. Ein klinischer Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Antikörper gegen Infliximab fand sich aber nicht. Ähnliche Ergebnisse erbrachte eine Studie an Morbus Crohn-Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden. Patienten mit einem klinischen Ansprechen hatten signifikant höhere Adalimumab-Spiegel als Patienten mit Wirkungsverlust. Niedrige Adalimumab-Spiegel fanden sich gehäuft bei Patienten mit Antikörpern gegen Adalimumab (Seow et al. Gut 2009 epub ahead of print; Karmiris et al. Gastroenterology 2009 epub ahead of print, Abb. 3).

Lymphome unter immunsuppressiver Therapie

Eine Assoziation von TNF-alpha-Antikörper für die Therapie des Morbus Crohn mit Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) wurde in einigen Publikationen vermutet – in anderen jedoch nicht beschrieben. In einer Metaanalyse wurden nun insgesamt 26 Studien inkludiert, in denen Crohn-Patienten mit TNF-alpha-Antikörper behandelt wurden (8905 Patienten, 21.178 Patientenjahre), meist mit Infliximab. Zwei Drittel der Patienten hatten allerdings eine zusätzliche Therapie mit Immunsuppressiva. Diese Daten wurden einerseits mit den Ergebnissen von Kontrollpersonen aus einer Datenbank (Surveillance Epidemiology & End Results [SEER]) und andererseits mit einer bereits publizierten Metaanalyse von mit Immunsuppressiva behandelten Crohn-Patienten verglichen, die ein etwa 4-fach erhöhtes Lymphomrisiko beschrieb (Kandiel et al. Gut 2005). 13 NHL bei mit TNF-alpha-Antikörper behandelten Patienten wurden gefunden, 8 davon waren Männer. 10 von 11 hatten eine zusätzliche IS (bei 2 Patienten war die Information nicht vorhanden). Die NHL-Rate pro 10.000 Patientenjahre war bei den Kontrollpersonen am niedrigsten (1,9), gefolgt von den nur mit IS behandelten Patienten (3,6) und am höchsten bei den mit TNF-alpha-AK behandelten (6,1). Der Unterschied zwischen der TNF-alpha-AK-Gruppe und der Kontrollgruppe war signifikant (standardisierte Inzidenzrate [SIR] 3,23; 1,5–6,9), nicht jedoch zur IS-Gruppe (SIR 1,7; 0,5–7,1). Zu betonen ist jedoch, dass die Mehrheit der mit TNF-alpha-AK behandelten Patienten auch IS erhielt und somit schwer der Effekt durch die TNF-alpha-AK abzuschätzen ist. Auch wenn das absolute Risiko für ein NHL niedrig ist, sollte eine Kombinationstherapie TNF-alpha-AK-Therapie mit IS nur bei dringender Indikation durchgeführt werden (Siegel et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:874-881).

Darminfektionen als Auslöser für CED

In einer dänischen Studie wurde das Risiko, nach einer Infektion mit Salmonellen oder Campylobakter an CED neu zu erkranken untersucht. Verglichen wurden Patienten mit einer bewiesenen Infektion mit einem der genannten Bakterien im Vergleich zu alters- und geschlechtsgematchten Kon-trollpersonen. Die beiden Kohorten umfassten über 13.000 Infizierte und über 26.000 Kontrollpersonen, die bis zu 15 Jahre nach beobachtet wurden. Patienten, bei denen CED vor der Infektion bereits diagnostiziert wurde, wurden ausgeschlossen. 107 neue CED-Fälle wurden in der Gruppe mit Infektion beobachtet, aber nur 73 in der Kontrollgruppe. Das Risiko für eine Neuerkrankung war im ersten Jahr nach der Infektion aus stärksten ausgeprägt. Das relative Risiko war über die gesamte Zeitperiode um das 3-fache erhöht (Gradel KO et al. Gastroenterology 2009;137:495-501).

Clostridium difficile

Infektionen mit Clostridium difficile haben zunehmend Bedeutung erlangt, insbesondere bei Patienten mit CED. In einer retro-spektiven Multizenterstudie wurden 155 hospitalisierte CED-Patienten mit einer C. difficile-Infektion ausfindig gemacht (Ben-Horin S et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;9:981-987). Es wurden die Patienten, die während des stationären Aufenthalts Antibiotika und Immunsuppressiva erhielten, mit jenen Patienten, die nur Antibiotika erhielten, im weiteren klinischen Verlauf verglichen. Der primäre Endpunkt waren Kolektomie, Tod, Megakolon, Darmperforation sowie Schock und respiratorisches Versagen. Bei 12 Patienten trat dieser primäre Endpunkt ein, der in den meisten Fällen die Kolektomie war. Alle gehörten zu Gruppe der Patienten, die mit AB + IM behandelt wurden. Bei der Multivarianzanalyse war ein klarer Trend für die Therapie AB + IM als Risikofaktor für ein schlechtes klinisches Outcome zu erkennen (likelihood ratio 11,9; 0,9–157). Wurden 2 oder 3 IM verabreicht, stieg das Risiko besonders stark an (OR 17; 3,2–91). Interessanterweise stellte die Gabe von magensäurehemmenden Substanzen einen Risikofaktor für ein C. difficile-Rezidiv dar. Diese Studie zeigt also, dass einerseits CED-Patienten mit einer C. difficile-Infektion häufig mit IM behandelt werden, dass aber damit ein schlechteres klinisches Outcome verbunden ist. Insbesondere wenn mehr als ein IM verabreicht wird.

Rauchen

Es ist bekannt, dass Rauchen den Verlauf von Morbus Crohn negativ beeinflusst. Mit Rauchen sind erhöhte klinische Aktivität, gesteigerter Bedarf an immunsuppressiven Medikamenten und rascheres postoperatives Rezidiv assoziiert. Es wurde nun der Effekt von „leichtem“ Rauchen (1–10 Zigaretten/d) anhand von 2795 Crohn-Patienten untersucht. Es zeigte sich, dass auch bei einem geringen Zigarettenkonsum der Anteil der Jahre mit aktiver Erkrankung, der Anteil der Patienten unter immunsuppressiver Therapie, die Hospitalisationsrate signifikant und die jährliche Operationsrate tendenziell im Vergleich zu Nichtrauchern erhöht waren. Die relative Risikoerhöhung für die aktive Erkrankung betrug bei leichtem Rauchen (1–10 Zigaretten/d) HR 1,30 (1,19–1,43) und bei starkem Rauchen (> 10 Zigatten/d) HR 1,68 (1,57–1,81). Daher sollte den Patienten zum konsequenten Beenden des Rauchens geraten werden (Seksik et al. Inflamm Bowel Dis 2009; 15:734–741).

Kolorektales Karzinom (CRC)

Patienten mit Colitis ulcerosa und kolonischem Morbus Crohn haben ein erhöhtes Risiko für ein CRC. Eine große Populations-basierte Kohortenstudie aus Schweden hat die Entwicklung der Inzidenz und der Mortalität für das CRC bei Patienten mit CED untersucht (7607 Patienten, 198.227 Personenjahre). Die Diagnosen der CED wurden im Zeitraum 1954–1989 gestellt. Die Nachbeobachtung erfasste somit mehrere Jahrzehnte. Es ergab sich eine Inzidenz des CRC bei CED von 95/100.000 Personenjahre. Erwartungsgemäß war das Risiko für CRC bei Patienten mit Pancolitis ulcerosa am höchsten. Die Inzidenz des CRC zeigte innerhalb der CED-Kohorte über die Jahrzehnte eine Tendenz der Abnahme, jedoch ohne signifikanten Rückgang.

 

Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung sank jedoch die Inzidenz von einer 5-fach Erhöhung (1960–1969) auf eine Verdopplung (2000–2004) (p für Trend = 0,006). Das Risiko für CED-Patienten, an einem CRC zu sterben, sank jedoch sowohl innerhalb der CED-Kohorte als auch im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung über die Zeit signifikant ab (p für linearen Trend 0,04 bzw. 0,004). Der Rückgang der Mortalität kann teilweise auf verbesserte Überwachungsprogramme zurückzuführen sein, wenngleich die vorliegende Studie dazu keine Ergebnisse präsentieren kann (Söderlund et al. Gastroenterology 2009;136:1561-1567, Abb. 4).

Zur Person
Univ.-Prof. Dr. Gottfried Novacek
Universitätsklinik für Innere Medizin III
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Arbeitsgruppe für chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20
1090 Wien
Fax: ++43/1/40400-4735
E-Mail:

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