zur Navigation zum Inhalt
 
Endokrinologie 26. September 2016

Diagnostik bei renaler Osteodystrophie

Was ist sinnvoll?

Es kommt darauf an, was man sucht …

Die renale Osteodystrophie betrifft viele Patienten mit fortgeschrittener, chronischer Niereninsuffizienz (KDIGO-Stadium CKD 3 und 4). Bei terminaler Niereninsuffizienz (CKD 5) ist fast jeder Patient betroffen [ 1 ]. Da die Knochen sowohl mechanische als auch metabole bzw. endokrine Funktionen aufweisen, führt dies zu weit reichenden Konsequenzen.

Die mechanische Stabilität der Knochen ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vermindert. Mit sinkender Nierenfunktion steigt die Knochenfrakturwahrscheinlichkeit an [ 2 ]. Bei terminaler Niereninsuffizienz liegt die Hüftfrakturrate ungefähr 4‑fach höher als bei der nierengesunden Normalbevölkerung. Die Frakturen führen nicht nur zu einer erhöhten Morbidität, sondern sind auch mit einer 2‑ bis 4‑fachen Erhöhung der Mortalität vergesellschaftet [ 3 ].

Aufgrund der unterschiedlichen Altersklassen, Grunderkrankungen und wohl auch zugrunde liegenden Knochenpathologien ist die Frakturwahrscheinlichkeit bei Niereninsuffizienz – so wie bei anderen Kollektiven auch – ungleichmäßig verteilt. Aus klinischer Sicht erscheint es daher interessant, die niereninsuffizienten Patienten mit dem höchsten Frakturrisiko zu identifizieren. Für die Allgemeinbevölkerung sind zwei Methoden zur Frakturrisikoabschätzung gut etabliert: Einerseits die Osteodensitometrie (Knochendichtemessung, DXA), andererseits die Risikoabschätzung mittels des FRAX-Risikorechners. Beide Methoden sollen hier im Kontext der CKD beleuchtet werden: Die aktuellen KDIGO-Empfehlungen aus dem Jahr 2009, die zurzeit revidiert werden, empfehlen bei Patienten im CKD-Stadium 3–5 keine Knochendichtemessungen. KDIGO verweist darauf, dass es nur wenige und zudem widersprüchliche Daten zur Frakturrisikoabschätzung mittels DXA bei CKD gibt [ 1 ]. Zudem lässt die Knochendichtemessung keine Rückschlüsse auf den Typ der renalen Osteodystrophie zu. Diese Sicht der Dinge muss wohl nach Publikation einer Metaanalyse [ 4 ] und zweier prospektiver CKD-Kohorten [ 5 , 6 ] revidiert werden. Bucur et al. [ 4 ] fanden in ihrer Metaanalyse aller verfügbaren Querschnittskohorten signifikant niedrigere DXA-Werte bei CKD-Patienten mit im Vergleich zu Patienten ohne prävalente Fraktur. In den zwei prospektiven Studien fanden sowohl Iimori et al. [ 5 ] als auch West et al. [ 6 ] signifikant niedrigere Knochendichtewerte bei CKD-Patienten mit inzidenter Fraktur im Vergleich zu CKD-Patienten ohne neuen Knochenbruch. Neue bildgebende Verfahren wie die „high-resolution peripheral quantitative tomography“ (HR-pQCT, Abb.  1 ) erlauben eine detaillierte Untersuchung der Knochenmikroarchitektur. Dementsprechend wurden große Hoffnungen in diese Methode gesetzt. Bei niereninsuffizienten Patienten wurden die hohen Erwartungen jedoch bislang nicht erfüllt. Die Ergebnisse der HR-pQCT in der Unterscheidung von CKD-Patienten mit und ohne prävalenter Fraktur sind nur geringfügig besser als die der DXA. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass die HR-pQCT sehr viele Knochenparameter bestimmen kann (z. B. kortikaler Umfang, kortikale Dicke, Trabekelzahl, Trabekeldicke etc.), jedoch die Abschätzung der mechanischen Stabilität des gemessenen Knochens nach wie vor methodisch schwierig und nicht gut etabliert ist. In den bislang vorliegenden Studien wurden immer nur die Einzelparameter der HR-pQCT, wie z. B. die kortikale Dicke, mit konventionellen DXA-Messungen verglichen. Es überrascht wenig, dass die Betrachtung nur von Teilen der Knochenstruktur eine beschränkte Aussagekraft hat. Somit kann der potenzielle Vorteil der HR-pQCT, eine virtuelle Simulation von mechanischer Belastung und Abschätzung der Frakturwahrscheinlichkeit, bislang nicht voll ausgeschöpft werden. Hierzu sind Forschungen noch im Gange.

Der FRAX-Risikorechner (https://www.shef.ac.uk/FRAX) wurde von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) entwickelt, um das Frakturrisiko abschätzen zu können und liefert in Prozent angegebene 10-Jahres-Frakturwahrscheinlichkeiten sowohl für Hüftfrakturen als auch für sämtliche osteoporotischen Brüche. Der FRAX-Rechner wurde durch Abgleich mit länderspezifischen Frakturdaten für viele Länder, einschließlich Österreich, validiert. Der FRAX-Algorithmus ist sehr elegant, da er eine Risikoabschätzung rein anhand von demografischen und anamnestischen Parametern erlaubt. Die Eingabe von DXA-Ergebnissen ist zwar möglich, aber nicht zwingend erforderlich und ändert die Frakturvorhersage meist nur bei sehr auffälligen DXA-Werten maßgeblich. Bislang wurde FRAX allerdings nicht für CKD-Patienten validiert. Resultate aus einer querschnitts [ 7 ] sowie aus einer prospektiven Studie [ 5 ] legen jedoch nahe, dass FRAX bei CKD-Patienten keine gute Methode ist, um das Frakturrisiko abschätzen zu können.

Aus metabolischer Sicht bilden die Knochen ein großes Kalzium- und Phosphatreservoir und sind auch aktiv endokrin mittels Sekretion von FGF-23 aus Osteozyten am Mineralstoffwechsel beteiligt. Im Gesunden werden die Knochen konstant durch Osteoklasten abgebaut und durch Osteoblasten wieder gebildet (sog. Remodelling). Bei CKD-Patienten kommt es im Laufe der Zeit zur Ausbildung einer renalen Osteodystrophie, die in der Regel durch Abweichungen des physiologischen Knochenstoffwechsels gekennzeichnet ist. Ist die zelluläre Aktivität und somit der Knochenstoffwechsel durch einen manifesten Hyperparathyreoidismus erhöht, spricht man von einer „high-turnover bone disease“, in ihrer Maximalausprägung von Ostitis fibrosa. Auf der anderen Seite des Spektrums steht der pathologisch verminderte Knochenstoffwechsel, genannt „low-turnover bone disease“, bei völligem Fehlen von zellulärer Aktivität spricht man von adynamen Knochen. Aus historischer Sicht war der apparente Hyperparathyreoidismus mit Ostitis fibrosa und häufigen pathologischen Frakturen bis hin zu spontanen Serienwirbelfrakturen ein schwerwiegendes klinisches Problem. Nach Etablierung spezifischer Therapien wie dem aktiven Vitamin D und dessen Analoga sowie des Calcium-Rezeptor-Sensitizers Cinacalcet ist ein ausgeprägter Hyperparathyreoidismus meist medikamentös beherrschbar. Mittlerweile liegt der klinische Fokus eher auf dem adynamen Knochen, der entweder spontan durch urämische PTH-Resistenz oder iatrogen durch PTH-senkende Therapien entstehen kann. Eine Reihe von klinischen Studien (z. B [ 8 ]) legen nahe, dass ein adynamer oder „low-turnover“ Knochenstoffwechsel mit dem Auftreten von arteriellen Gefäßverkalkungen einhergeht. Nach aktuellem Konzept kann der adyname Knochen aufgrund seiner physikochemischen Eigenschaften und mangels zellulärer Aktivität kurzfristige, etwa während der Dialyse oder Nahrungsaufnahme auftretende Kalzium- und Phosphatspitzen nicht adäquat abpuffern [ 9 ], sodass es zum Auftreten von extraossären Verkalkungen kommt. Diesem Konzept folgend, herrscht aktuell ein weitgehender Konsens, dass der Knochenstoffwechsel am besten in „normalen“ Bereichen gehalten werden soll. Die transiliakale Knochenbiopsie mit nachfolgender histologischer Befundung von nicht entkalktem Knochengewebe ist nach wie vor der Goldstandard in der Diagnostik der renalen Osteodystrophie. Diese Methode ist einerseits technisch und zeitlich aufwendig, andererseits auch invasiv. Es wurden daher beträchtliche Anstrengungen unternommen, einen nichtinvasiven Marker für den Knochenstoffwechsel bei renaler Osteodystrophie zu identifizieren. Bedauerlicherweise zeigten in den durchgeführten Studien die bislang untersuchten Knochenstoffwechselmarker wie (knochenspezifische) alkalische Phosphatase, Osteocalcin, C‑terminale Kollagen-Crosslinks und andere nur eine mäßige Sensitivität und Spezifität, sodass aus klinischer Sicht kein serologischer Marker zur verlässlichen Abschätzung des Knochenstoffwechsels bei CKD-Patienten geeignet erscheint. Für den praktizierenden Nephrologen bleib daher nach wie vor die Bestimmung von PTH die wegweisende Methode, um Patienten adäquat zu behandeln. Die ursprüngliche K/DOQI-Richtlinie [ 10 ] sahen PTH-Zielwerte zwischen 150–300 pg/ml vor, die neuere KDIGO-Richtlinie [ 1 ] empfiehlt PTH-Werte zwischen dem 2‑ und 9‑Fachen des oberen Referenzbereichs des verwendeten Assays, also ungefähr 150–600 pg/ml. Hintergrund dieser Liberalisierung war es, eine iatrogene Übersuppression des PTHs und somit des Knochenstoffwechsels zu vermeiden, um adyname Knochen zu verhindern. Dieser Vorschlag wurde sehr kontrovers diskutiert. Eine der größten Untersuchungen zu dieser Thematik wurde 2015 anhand von knochenbioptischen Daten von 492 Dialysepatienten publiziert [ 11 ]. In dieser Studie fanden sich akzeptable positive und negative prädiktive Werte (PPV, NPV) für den unteren Cut-off von 150 pg/ml zur Unterscheidung von „low-bone turnover“ vs. normalem/erhöhtem Knochenstoffwechsel. Auf der anderen Seite des Spektrums gab es zwischen dem 300 pg/ml und ~600 pg/ml Cut-off überraschend wenig Unterschied: Die negativ-prädiktiven Werte waren ähnlich hoch (NPV: 90 % und 86 %), wohingegen die positiv-prädiktiven Werte zur Unterscheidung „high-turnover“ vs. normalem/niedrigem Knochenstoffwechsel nur bei 34 % für beide Cut-offs lag. Das bedeutet, dass nur 34 % aller Patienten mit einem „high turnover“ korrekt klassifiziert werden, einerlei ob ein niedrigerer (300 pg/ml) oder höherer (~600 pg/ml) Grenzwert verwendet wird.

Fazit

Geht es um die Abschätzung der mechanischen Stabilität des Skeletts und der Frakturrisikoabschätzung, so erhält man mittels konventioneller DXA-Messung zumindest eine gewisse Richtungsvorgabe. Soll ein „high-“ oder „low-turnover“ vermieden werden, so ist und bleibt die PTH-Messung die wahrscheinlich einfachste und sinnvollste Untersuchung, um den Knochenstoffwechsel abschätzen zu können.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

D. Cejka gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine vom Autor durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

  1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group (2009) KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1–130.
  2. Naylor KL, McArthur E, Leslie WD et al (2014) The three-year incidence of fracture in chronic kidney disease. Kidney Int 86:810–818
  3. Tentori F, McCullough K, Kilpatrick RD et al (2014) High rates of death and hospitalization follow bone fracture among hemodialysis patients. Kidney Int 85:166–173
  4. Bucur RC, Panjwani DD, Turner L et al (2015) Low bone mineral density and fractures in stages 3–5 CKD: an updated systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int 26:449–458
  5. Iimori S, Mori Y, Akita W et al (2012) Diagnostic usefulness of bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in predicting fracture in CKD stage 5D patients – a single-center cohort study. Nephrol Dial Transplant 27:345–351
  6. West SL, Lok CE, Langsetmo L et al (2015) Bone mineral density predicts fractures in chronic kidney disease. J Bone Miner Res 30:913–919
  7. Jamal SA, West SL, Nickolas TL (2014) The clinical utility of FRAX to discriminate fracture status in men and women with chronic kidney disease. Osteoporos Int 25:71–76
  8. London GM, Marty C, Marchais SJ et al (2004) Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 15:1943–1951
  9. Pirklbauer M, Mayer G (2011) The exchangeable calcium pool: physiology and pathophysiology in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 26:2438–2444
  10. National Kidney Foundation (2003) K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Amj Kidney Dis 42:1–201
  11. Sprague SM, Bellorin-Font E, Jorgetti V et al (2016) Diagnostic Accuracy of Bone Turnover Markers and Bone Histology in Patients With CKD Treated by Dialysis. Am J Kidney Dis 67(4):559–566.

Abb. 1:  Dreidimensionale „Explosionsdarstellung“ einerHR-pQCT-Messung am Radius eines Dialysepatienten (Quelle: Medizinische Universität Wien)

Abb. 1: Dreidimensionale „Explosionsdarstellung“ einerHR-pQCT-Messung am Radius eines Dialysepatienten (Quelle: Medizinische Universität Wien)

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben