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Diabetologie 22. November 2007

Störfall im Zellkraftwerk

Ein Forscherteam um Dr. Josef Penninger vom Institut für Molekularpathologie untersuchte die Entstehung von Typ-2-Diabetes (Cell, Nov 2007 Vol 131 Iss 3:). Die Ergebnisse stellen die bisherigen Vorstellungen von Ursacheen und Auswirkungen der Erkrankung auf den Kopf.

Sowohl DM II als auch bestimmte Formen der Fettsucht beruhen auf einer Unempfindlichkeit des Muskelgewebes gegenüber dem Hormon Insulin. Wiederholt haben Studien ergeben, dass ein Zusammenhang zwischen Insulinresis­tenz und der Leistungsfähigkeit der Mitochondrien besteht, die aus Fettsäuren und Zuckern ATP produzieren.
Mit Hilfe der Magnetresonanz-Spektroskopie lässt sich die von den Mitochondrien produzierte Menge ATP im lebenden Gewebe messen. Bei Patienten mit Insulinresistenz zeigt sich, dass die Mitochondrien der Muskelzellen äußerst ineffizient arbeiten. Sie benötigen wesentlich mehr „Kraftstoff“ als gesundes Muskelgewebe, um dieselbe Energiemenge bereitzustellen. In der Stoffwechselforschung festigte sich daher die Ansicht, leistungsschwache Mitochondrien seien die Ursache von Insulinresistenz und damit von Diabetes und Fettsucht. Dieser kausale Zusammenhang wurde jedoch nie experimentell bestätigt. Am IMBA, dem Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, ging man der Frage nach Ursache und Wirkung auf den Grund und fand Erstaunliches. Dem Physiologen Andrew Pospisilik aus dem Team von Josef Penninger gelang es, Mäuse genetisch so zu verändern, dass die Mitochondrien der Muskelzellen ihre Leistung drosselten. Dies gelang durch gewebespezifische Ausschaltung von AIF, einem mitochondrialen Regulatorprotein. Die dadurch hervorgerufene Störung in den Zellkraftwerken glich exakt dem beschriebenen Defekt bei Menschen vor der Manifestation von Diabetes. Damit hatten die Forscher ein Tiermodell entwickelt, an dem sie das zentrale Paradigma – nämlich ob ein primärer Defekt bei der mitochondrialen Energieproduktion zu Fettsucht und Diabetes führt – experimentell überprüfen konnten.

Schlank und rank statt dick und krank

Als diese Mäuse auf Anzeichen von Diabetes oder Fettsucht getes­tet wurden, erlebten die Forscher eine Überraschung: die Tiere waren schlank und äußerst Insulin-empfindlich. Wurden sie auf eine Diät mit hohem Fettanteil gesetzt, schienen sie vor Diabetes und Dickleibigkeit geschützt. Andrew Pospisilik erklärt das scheinbare Paradoxon damit, dass ineffiziente Mitochondrien eben mehr „Kraftstoff“ verbrennen müssen. „Die Unterfunktion der Mitochondrien, die wir bei Diabetes und Fettsucht beobachten, scheint nicht die Ursache, sondern ein Kompensations-Mechanismus des Körpers zu sein“, schließt der junge Postdoktorand aus seinen Versuchen.
„Wir wollten eigentlich den experimentellen Beweis liefern, dass defekte Mitochondrien zu Typ 2 Diabetes führen können, wie von vielen korrelativen Studien vorgeschlagen“, kommentiert Penninger die Arbeit. „Zu unserem Erstaunen ergaben die Ergebnisse genau das Gegenteil von dem, was die meis­ten Experten erwartet hatten. Natürlich sollte man von unseren Mausdaten nicht direkt auf Menschen schließen. Die Beziehungen zwischen Energiehaushalt, Mitochondrien, Fettsucht und Diabetes sind aber vermutlich viel komplexer, als angenommen.“

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