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Diabetologie 12. Oktober 2015

Gesüßter Urin rettet Leben

SGLT-2-Inhibitor verhindert jeden dritten Herztod bei Typ-2-Diabetikern.

Für gewöhnlich sorgt es für Erleichterung, wenn ein Antidiabetikum sich als kardiovaskulär unbedenklich erweist. Der SGLT-2-Inhibitor Empagliflozin kann offenbar mehr: In einer großen Studie reduzierte er kardiovaskuläre wie auch Gesamtmortalität.

Lange Zeit galt es als ausgemacht, dass Blutzuckersenkung auch makrovaskuläre Endpunkte verhindern kann, so man sie nur strikt genug betreibt. Dann kam der Paukenschlag mit ACCORD, ADVANCE und VADT, die genau das Gegenteil gezeigt haben, dass nämlich eine aggressive antiglykämische Therapie kardiovaskulär unter Umständen sogar mehr schaden als nutzen kann. Seither muss sich jedes neue Antidiabetikum dem kardiovaskulären Sicherheits-Check unterziehen.

Das hat nun auch Empagliflozin getan, ein Hemmstoff des Natrium-Glukose-Co-Transporters 2 (SGLT-2), der den Blutzucker durch Inhibition der renalen Glukosereabsorption senkt. Begleitet wird dies von einer signifikanten Gewichts- und Blutdrucksenkung. In der randomisierten Doppelblindstudie EMPA-REG OUTCOME wurden zwei Dosierungen von Empagliflozin (10 mg oder 25 mg pro Tag) mit Placebo verglichen.

Gesamtmortalität ist reduziert

Am Ende stand ein Erfolg: Empagliflozin reduzierte den primären Endpunkt signifikant um 14 Prozent, berichtete Prof. Dr. Silvio E. Inzucchi, Yale University, New Haven. Bemerkenswert daran: Das Ergebnis war in erster Linie auf die Reduktion der Mortalität zurückzuführen, und das unabhängig von der Todesursache. Kardiovaskuläre Sterbefälle wurden um ein Drittel reduziert, aber ebenso die Gesamtmortalität.

Um einen Todesfall zu verhindern, müssten 39 Patienten drei Jahre lang zusätzlich zu ihrer sonstigen Therapie Empagliflozin erhalten – die „Number Needed to Treat“ liegt damit in einer ähnlichen Größenordnung wie in den großen Statinstudien.

„Das ist ein einmaliges Erlebnis für mich – ein Antidiabetikum, das nachweislich kardiovaskuläre Endpunkte verhindert“, kommentierte Inzucchi. Zwischen den beiden Empagliflozin-Dosen gab es keinen relevanten Unterschied, was auch für die übrigen Endpunkte gilt. Signifikant reduziert wurde zudem die Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz, möglicherweise eine Folge des diuretischen Effektes des SGLT-2-Inhibitors (minus 35 %).

Keine signifikanten Unterschiede wurden bei Herzinfarkt und Schlaganfall gefunden. Das wirft natürlich die Frage auf, worauf die Mortalitätssenkung zurückzuführen ist – „möglicherweise nicht auf anti-atherosklerotische Effekte, denn sonst hätten wir bei Herzinfarkt und Schlaganfall ebenfalls eine Wirkung gesehen“, sagt der Endokrinologe.

Benefit ist früh erkennbar

Er wies ferner darauf hin, dass sich die Ereigniskurven schon sehr früh getrennt haben und dann kontinuierlich weiter auseinanderliefen: Die Unterschiede zwischen Verum- und Placebo-Gruppe werden bereits nach wenigen Monaten erkennbar. Erste Subgruppenanalysen zeigen, dass praktisch alle Patienten von der Therapie mit Empagliflozin profitiert haben.

Unterschiede wurden erwartungsgemäß beim HbA1c gesehen, obwohl die behandelnden Ärzte die antiglykämische Therapie entsprechend lokalen Leitlinien anpassen durften (nach 206 Wochen: Empagliflozin 7,81 %, Placebo 8,16 %). Der SGLT-2-Inhibitor brachte außerdem eine stärkere Reduktion von Gewicht, Taillenumfang und systolischem Blutdruck, was zu dem günstigen Ergebnis beigetragen haben dürfte.

Günstige Ergebnisse zeigten sich auch beim Sicherheitsprofil, berichtete Prof. Dr. David Fitchett, Universität Toronto. Insgesamt lag die Nebenwirkungsrate in derselben Größenordnung wie unter Placebo. Einzig genitale Infektionen wurden unter Empagliflozin häufiger beobachtet (6,3–6,5 % versus 1,8 % unter Placebo), schwerwiegende Infektionen blieben aber die Ausnahme. Hypoglykämien traten in allen drei Studienarmen vergleichbar häufig auf (28 %), erforderten aber nur selten Fremdhilfe.

Empagliflozin „könnte die Erstlinientherapie für Typ-2-Diabetiker im mittleren Lebensalter mit hohem kardiovaskulären Risiko werden“, meinte Prof. Dr. Hertzel C. Gerstein, McMaster University, Hamilton, der gebeten worden war, die Studie zu kommentieren. „Wahrscheinlich handelt es sich um einen Klasseneffekt der SGLT-2-Inhibitoren, aber das lässt sich derzeit nicht mit Sicherheit sagen.“

Ursachen der günstigen Effekte noch unklar

Er glaubt aus mehreren Gründen nicht, dass die günstigen Ergebnisse auf die Blutzuckersenkung zurückzuführen sind. Zum einen manifestierte sich der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zu rasch für einen metabolischen Effekt, zum anderen war der HbA1c-Unterschied zwischen den Gruppen mit 0,4 Prozent zu gering, um eine derartige Effektstärke zu erklären. Auch die Blutdruckwirkung (Unterschied zwischen den Gruppen: 4 mmHg systolisch) reicht als Erklärung allein nicht aus.

Vielmehr dürfte es sich um ein Zusammentreffen multipler Faktoren handeln, so Gerstein, zu dem kleine Effekte auf Glukose, Blutdruck, Lipide, Gewicht, vielleicht auch Harnsäure, Albuminurie und Herzleistung ihren Teil beigetragen haben. Letztlich ist dies aber spekulativ und bedarf weiterer Abklärung.

An EMPA-REG hatten 7.020 Typ-2-Diabetiker teilgenommen, die eine koronare Herzkrankheit und/oder periphere Verschlusskrankheit aufwiesen, den ersten Myokardinfarkt oder Schlaganfall hinter sich hatten oder Bypass-operiert waren – ein kardiovaskuläres Hochrisikokollektiv also. Jeder Zehnte hatte bereits eine chronische Herzinsuffizienz.

Als primärer Endpunkt war die Kombination von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall festgelegt worden. Daneben gab es eine Reihe sekundärer Endpunkte, darunter auch diverse klinische Ereignisse, biometrische Parameter sowie Sicherheitsaspekte.

Die Studiendauer war nicht prospektiv festgelegt, sondern endpunktgetriggert: Es mussten mindestens 691 Patienten einen primären Endpunkt erlebt haben, bevor die Studie beendet werden konnte. Am Ende wurden 722 Ereignisse registriert, die mediane Beobachtungsdauer betrug 3,1 Jahre.

Originalpublikation:

Zinman B et al.; Empagliflocin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. NEJM 2015; online first, DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

springermedizin.de, Ärzte Woche 42/2015

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