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Prof. Dr. Monika Lechleitner Landeskrankenhaus Hochzirl Anna Dengel-Haus

 
Diabetologie 7. Juni 2011

Plädoyer für frühe Kombination

Typ-2-Diabetes: Wie gut ist die frühzeitige Behandlung?

In der Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes sind sowohl die zunehmende Insulinresistenz als auch die gestörte Insulinsekretion von Bedeutung. Zum Diagnosezeitpunkt des Diabetes mellitus Typ 2 ist die Insulinsekretionskapazität bereits um rund 50 Prozent verringert und nimmt im weiteren Krankheitsverlauf kontinuierlich ab. Die Abnahme der endogenen Insulinproduktion erfordert eine Erweiterung der antidiabetischen Therapie, um die glykämischen Zielwerte zu erreichen. Im Stadium des Sekundärversagens einer oralen antidiabetischen Therapie wird der Einsatz von Insulin erforderlich.

 

Für eine frühzeitige Kombinationstherapie oraler Antidiabetika spricht – unter Bezugnahme auf die Leitlinienempfehlungen der Österreichischen Diabetes Gesellschaft (ÖDG) – das Ausmaß der Hyperglykämie. Bei einem HbA1c-Wert über neun Prozent wird eine initiale Kombinationstherapie empfohlen. Die Wahl der antidiabetischen Substanzklassen erfolgt entsprechend dem Glucophänotyp mit Berücksichtigung der Erhöhung des Nüchtern- und/oder postprandialen Blutzuckers.

Die Einführung des Inkretinsystems mit GLP-1-Analoga und DPP4-Inhibitoren hat in den vergangenen Jahren die Therapiemöglichkeiten des Typ-2-Diabetes erweitert (siehe Grafik). Neben den stimulierenden Effekten auf die beta-Zellfunktion und Inhibierung der alpha-Zellfunktion, bewirken GLP-1-Analoga eine Reduktion der hepatischen Glukosefreisetzung, eine Verzögerung der Magenentleerung und Auslösung eines Sättigungsgefühls im Zentralnervensystem. Inkretintherapeutika scheinen darüber hinaus beta-Zell-protektive Effekte aufzuweisen. Während GLP-1-Analoga (Exenatide, Liraglutide) subkutan verabreicht werden müssen, können DPP-4-Inhibitoren, welche die Metabolisierung des endogenen GLP-1 verzögern, oral eingenommen werden. Für die derzeit für die klinische Anwendung zur Verfügung stehenden DPP-4-Inhibitoren (Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin) liegen eine Reihe von Studien hinsichtlich der Wirkeffektivität vor allem in der Kombinationstherapie mit weiteren oralen Antidiabetika und zum Teil auch mit Insulin vor.

DPP-4-Hemmer plus Metformin

Metformin gilt als Basistherapeutikum in der Behandlung des Typ-2-Diabetes. Die Kombination von Metformin mit DPP-4-Hemmern führt zu einer pathophysiologisch günstigen Ergänzung des Wirkprofils, mit einer Reduktion der Insulinresistenz durch Metformin und einer Steigerung der Insulinsekretion durch das Gliptin. Metformin scheint darüber hinaus additive Effekte auf die GLP-1-Konzentration aufzuweisen. Im Vergleich zu Placebo konnte durch die Kombination von Metformin mit einem Gliptin eine zusätzliche HbA1c-Reduktion um ein Prozent erreicht werden (siehe Grafik).

In Vergleichsstudien einer add-on-Therapie Gliptin vs. Sulfonylharnstoffderivat zur Basistherapie mit Metformin konnten unter Sitagliptin und Vildagliptin ähnlich effektive Senkungen der Blutzuckerwerte und des HbA1c erreicht werden, bei einer im Vergleich zum Sulfonylharnstoffderivat geringeren Hypoglykämierate und einer deutlich geringeren Gewichtszunahme.

DPP-4 Hemmer und Pioglitazon

Bei Metforminunverträglichkeit oder -kontraindikation ist die Kombination eines Gliptins mit Pioglitazon eine mögliche Therapievariante. Da für beide Substanzklassen mögliche beta-Zell-protektive Effekte beschrieben werden, könnte eine Protrahierung des Sekundärversagens angenommen werden.

DPP-4-Hemmer und Sulfonylharnstoffderivate

Die Stimulation der Insulinsekretion durch Sulfonylharnstoffderivate und DPP-4-Hemmer erfolgt über unterschiedliche Wirkmechanismen. Grundsätzlich ist deshalb eine Kombination der beiden Substanzklassen möglich, das erhöhte Hypoglykämierisiko ist jedoch zu berücksichtigen und erfordert eine möglichst geringe Dosisverabreichung der Einzelsubstanzen und regelmäßige Blutzuckerkontrolle. Die Indikation für diese Kombinationstherapieform kann bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber Metformin und Pioglitazon gegeben sein.

DPP-4- Hemmer und Insulin

Für Sitagliptin und Vildagliptin liegen Studien zur Effektivität und Sicherheit in einer Kombinationstherapie mit Insulin vor. Die Zulassung für diese Form der Kombinationstherapie besteht derzeit für Sitagliptin, in Österreich erfolgt derzeit jedoch dafür kein Kostenersatz.

Mehrfachkombinationen

Im Krankheitsverlauf des Typ-2-Diabetes kann eine Mehrfachkombinationstherapie oraler Antidiabetika erforderlich werden. Hinsichtlich der Gliptine besteht derzeit nur für Sitagliptin die Zulassung zur Verabreichung in einer 3-fach-Kombinationstherapieform.

Die Inkretintherapeutika haben die Möglichkeiten in der Kombinationstherapie wesentlich erweitert. Für die Berücksichtigung der möglichen Nebenwirkungen einer antidiabetischen Kombinationstherapie sind das geringe Hypoglykämierisiko und die günstigen Gewichtseffekte zu betonen. Meta-Analysen aus vorliegenden Studien zeigen einen neutralen Effekt der Inkretintherapeutika hinsichtlich der kardiovaskulären Ereignisrate. Therapiebegrenzungen ergeben sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und Hepatopathie.

Als zentrales Behandlungsziel gilt das Erreichen und die Stabilisierung der glykämischen Zielwerte, um die diabetischen Spätkomplikationen zu verringern.

Von Prof. Dr. Monika Lechleitner , Ärzte Woche 23 /2011

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