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Diabetologie 18. Jänner 2011

Diabetes nach Nierentausch

Die Störung des Zuckerstoffwechsels nach Organtransplantation ist eine klinische Herausforderung.

Rund jeder zweite primär nicht-diabetische Patient weist nach einer Nierentransplantation eine manifeste Störung des Glukosemetabolismus auf. Eine prophylaktische Behandlung mit Insulin nach Transplantation könnte die Entwicklung eines chronischen Diabetes vermeiden, zeigt eine Studie.

 

Die diabetische Nephropathie ist in den westlichen Industriestaaten die häufigste Ursache für chronische Niereninsuffizienz und etwa 30 Prozent aller Patienten unter chronischer Nierenersatztherapie in Österreich sind Diabetiker. Patienten haben selbst mit gering eingeschränkter Nierenfunktion ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, das mit dem Grad der Einschränkung der Nierenfunktion weiter ansteigt. Bei Patienten mit Diabetes mellitus wird das kardiovaskuläre Risiko in allen Stadien der Niereninsuffizienz zusätzlich massiv gesteigert.

Das Gesamtsterblichkeitsrisiko der terminalen Niereninsuffizienz kann durch eine erfolgreiche Nierentransplantation deutlich reduziert werden. Dennoch sterben gegenwärtig die meisten Patienten nach Nierentransplantation mit einem funktionierenden Transplantat, wobei kardiovaskuläre Ereignisse die häufigste Todesursache darstellen. Auch bei Nierentransplantierten, die zum Zeitpunkt der Transplantation nicht-diabetisch waren, geht die Entwicklung eines neu entstandenen Diabetes mellitus – auch Post-Transplant Diabetes mellitus (PTDM) oder New Onset Diabetes after Transplantation (NODAT) genannt – mit einem massiv erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen, Transplantatverlust und Tod einher. Diabetische Spätschäden, die beim PTDM sogar früher auftreten als beim Typ-2-Diabetes, erhöhen das Risiko für jene kardiovaskulären Ereignisse, die neben Infektionen und Malignomen die Hauptursache für die hohe Mortalität und Morbidität bei nierentransplantierten Patienten mit funktionierendem Transplantat darstellen.

Transplant-assoziierte Hyperglykämie

Die Eingrenzung und Definition dieser Erkrankung gestaltet sich im Gegensatz zum Typ-1- oder Typ-2-Diabetes jedoch als schwierig. Definitionen von PTDM in der Literatur sind sehr unterschiedlich, was eine Inzidenzbestimmung von PTDM sowie den Vergleich von Studienergebnissen deutlich erschwert. Daher wurde der Überbegriff „Transplant-assoziierte Hyperglykämie“ vorgeschlagen, um das gesamte Spektrum von transient gestörter Glukosetoleranz bis hin zum manifesten Diabetes nach Transplantation zu beschreiben. In den meisten Publikationen wird NODAT als ein de-novo DM, der innerhalb der ersten drei Jahre post NTX auftritt, angesehen, wobei diese zeitliche Eingrenzung prinzipiell als beliebig anzusehen ist. PTDM-Inzidenzraten liegen in der Literatur zwischen zwei und 50 Prozent. Diese Unterschiede sind in erster Linie auf uneinheitliche Diabetesdefinitionen, inadäquate diagnostische Methoden, die Heterogenität der immunsuppressiven Protokolle und einen inadäquaten Follow-up post NTX zurückzuführen. Verwendet man zur Diabetes-Definition die Kriterien der American Diabetes Association (ADA), ergeben sich im Durchschnitt kumulative Inzidenzen von neun, 16 und 24 Prozent nach drei, zwölf und 36 Monaten unter den derzeit etablierten immunsuppressiven Schemata (3-fache Therapie mit Tacrolimus, Mycophenolat Mofetil und Steroiden). Die höchsten Inzidenzen werden innerhalb der ersten drei Monate post-Transplant beobachtet, was wahrscheinlich auf die höhere Dosierung der Immunsuppressiva in der ersten Zeit nach der Transplantation zurückzuführen ist. Weiters dürften eine Reihe von transplantationsspezifischen sowie chirurgischen „Stressfaktoren“ eine Rolle spielen.

Glukosetoleranz-Testung

Am AKH Wien wurden bis dato über 300 Ambulanzpatienten ohne Diabetes in der Vorgeschichte und mindestens sechs Monate nach NTX einem oralen Glukosetoleranz-Test unterzogen. Hierbei zeigte sich eine TAHG-Prävalenz von 44 Prozent, und zwölf Prozent der Patienten waren manifeste Diabetiker (siehe Abbildung). Somit weist ca. jeder zweite Nierentransplantierte, primär nicht-diabetische Patient eine manifeste Glukosestoffwechselstörung auf.

Ursächlich kann zwischen „klassischen“ Risikofaktoren, welche auch in der nierengesunden Bevölkerung die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes begünstigen, und spezifischen Faktoren, die nur bei Transplantierten eine Rolle spielen dürften, unterschieden werden. Die klassischen Risikofaktoren wie Adipositas, Hypertonie usw. dürften die Entwicklung einer Insulinresistenz begünstigen, während die für Transplantierte spezifischen Faktoren (Zytomegalievirus-Infektion, Hepatitis C, Behandlung mit Tacrolimus) vor allem inselzelltoxische Wirkungen besitzen dürften. Zusätzlich sind Kortikosteroide nach wie vor ein zentraler Bestandteil der meisten immunsuppressiven Schemata, wobei das diabetogene Potenzial von Steroiden ja hinlänglich bekannt ist.

Tages- und Nachtspiegel

Zur Diagnosestellung von TAHG ist anzumerken, dass ein OGTT sensitiver ist als die alleinige Bestimmung des Nüchternblutzuckers (NBZ) und darüber hinaus eine bessere Risikostratifizierung der Patienten in manifesten Diabetes, gestörten Nüchternblutzucker (Impaired Fasting Glucose, IFG) und/oder gestörte Glukosetoleranz (Impaired Glucose Tolerance, IGT) ermöglicht. Typischerweise liegen die Blutzuckerspiegel bei den meisten PTDM-Patienten speziell untertags oberhalb des Normbereichs bei allerdings normalen oder annähernd normalen Nacht- und Morgenspiegeln, was vor allem durch die steroid-bedingte relative Nebenniereninsuffizienz bedingt sein dürfte. Die DECODE-Studie konnte zeigen, dass 50 Prozent der Patienten mit einem 2-Stunden-OGTT-Blutzucker-Wert von über 200 mg/dL einen Nüchternblutzucker von unter 126 mg/dL und 31 Prozent sogar einen normalen Nüchternblutzucker von unter 100 mg/dL aufweisen und somit durch eine Nüchternblutzuckerbestimmung alleine keine Unterscheidung zwischen Diabetes und prädiabetischer Stoffwechsellage (im Speziellen die Kombination von IFG & IGT), die ebenfalls eine erhöhte kardiovaskluläre Mortalität in sich birgt, getroffen werden kann. An unserem Zentrum wären ca. 70 Prozent der mittels OGTT diagnostizierten Diabetiker durch alleinige Nüchternblutzuckermessung unerkannt geblieben. Nach den neuesten ADA-Kriterien aus dem Jahr 2010 ist ein HbA1c von über 6,5 Prozent als alleiniges Diagnosekriterium für DM zulässig. Zum Screening des PTDM wurde die Bestimmung des HbA1c (größer gleich 6,1 Prozent) vorgeschlagen, weil dieser sensitiver als der NBZ ist. Für das Monitoring eines bestehenden PTDMs gibt es eine Konsensempfehlung zugunsten der HbA1c-Bestimmung mit der Einschränkung, Einflüsse wie Anämie, Verwendung erythrozytenstimulierender Medikamente, Eisenstatus, Azidose und Immunsuppressiva auf den HbA1c-Wert bei der Interpretation des Testergebnisses zu beachten. Prinzipiell ist die Verwendung eines HbA1c-Assays bei Patienten mit Niereninsuffizienz oft fehlerbehaftet, daher ist die alleinige HbA1c-Bestimmung nicht empfehlenswert.

Postoperative Hyperglykämie

Die frühe Form des PTDM, die unmittelbar im Anschluss an die Operation auftritt, dürfte auf den Einfluss der unzähligen Stressoren zurückzuführen sein, die um den Zeitpunkt der Transplantation auf den Organismus einwirken. Dazu zählen der chirurgische Eingriff an sich sowie die hohen Steroid- und Immunsuppressiva-Dosen. Eine frühe Intervention erscheint hier daher sinnvoll, allerdings gibt es bislang keine Daten dazu. An unserem Zentrum wurde rezent eine Studie durchgeführt, bei der eine strenge Blutzuckereinstellung postoperativ mittels täglichem Basalinsulin mit einer herkömmlichen Strategie (Korrektur nur kurzfristig bei extrem hohen Werten mit kurzwirksamem Insulin) verglichen wurde. Es zeigte sich, dass nahezu alle Patienten in den ersten Tagen post-Transplant eine Hyperglykämie entwickeln. In der Gruppe mit der strengen Blutzuckereinstellung konnte jedoch das Risiko für die Entwicklung eines NODAT nach einem halben Jahr um das 2,8-fache reduziert werden. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass eine konsequente Insulinisierung in der ersten Zeit nach der Transplantation einen nachhaltigen Betazell-protektiven Effekt bewirkt.

In der nicht mehr unmittelbar post-operativen Phase stehen prinzipiell die gleichen Therapieoptionen wie beim Typ-2-Diabetes zur Verfügung: anfänglich sollten nicht-pharmakologische Maßnahmen (Bewegung, Diät) im Vordergrund stehen, die allerdings den oft alten und multimorbiden Patienten nicht zumutbar sind. Das gebräuchlichste orale Antidiabetikum Metformin ist bei Niereninsuffizienz aufgrund des Risikos für die Entwicklung einer Laktazidose kontraindiziert.

Als Alternative stehen Sulfonylharnstoffe zur Verfügung, die bei leicht- bis mittelgradiger Niereninsuffizienz in derselben Dosierung wie beim Typ-2-Diabetes verwendet werden können. Allerdings bestehen bei Verwendung dieser Substanzklasse die bekannten unerwünschten Wirkungen wie Entwicklung von Hypoglykämien und Gewichtszunahme, was die Verwendbarkeit deutlich einschränkt. Weiters können Sulfonylharnstoffe den Untergang von Beta-Zellen nicht bremsen und führen langfristig zu einer Insulinabhängigkeit. Thiazolindione – mittlerweile steht nur mehr Pioglitazon zur Verfügung – werden vorwiegend hepatisch metabolisiert, sind aber bei Nierenpatienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko und renaler Osteodystrophie mit Vorsicht zu verwenden. Ob neuere orale Antidiabetika und hier insbesondere Inkretine (DPP-4-Hemmer oder auch GLP-1-Agonisten) einen Stellenwert in der Behandlung des PTDM einnehmen könnten, ist derzeit Gegenstand intensiver Untersuchungen auch an unserem Zentrum.

 

Dominik Döller, Mag. Dr. Johannes Werzowa und PD Dr. Marcus Säemann sind an der Klinik für Innere Medizin III, Abteilung für Nephrologie und Dialyse der MedUni Wien, tätig.

Von Dominik Döller, Mag. Dr. Johannes Wezowa und PD Dr. Marcus Säemann, Ärzte Woche 3 /2011

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