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Alte Menschen, deren Gedächtnis demenzbedingt zunehmend unzuverlässig wird, benötigen Unterstützung, damit ihre Behandlung gelingen kann.
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Prim. Dr. Heidemarie Abrahamian Abteilungsvorständin Interne Abteilung, Otto Wagner Spital, Wien

 
Diabetologie 25. August 2010

Diabetes und Demenz – ein schwieriges Paar

Durch die Beeinträchtigung der kognitiven Funktion kommt es zu einem Ungleichgewicht zwischen den Anforderungen und den bestehenden Möglichkeiten.

Durch die Beeinträchtigung der kognitiven Funktion kommt es zu einem Ungleichgewicht zwischen den Anforderungen zur Einhaltung der individuell bestehenden Möglichkeiten. Da es sich bei dementen Patienten mit Diabetes um ungewollte, unbewusste Non-Therapie-Adhärenz (im Gegensatz zu bewusster Non-Adhärenz) handelt, müssen ressourcenreiche Wege eingeschlagen werden, um ein tragendes therapeutisches Konzept zu etablieren. Es geht vordergründig um weitgehende Absicherung einer komplexen Therapie.

Diabetes mellitus Typ 2 (DM 2) wird insbesondere bei älteren PatientInnen konsistent mit einem erhöhten Risiko für kognitive Störungen und Demenz assoziiert. Das Risiko für Demenzentwicklung dürfte in der älteren diabetischen Patientengruppe zweifach gegenüber einer nicht-diabetischen Population erhöht sein. Ein möglicher kausaler Zusammenhang zwischen Diabetes und Demenz bleibt vorerst hypothetisch. Generell erhebt sich die Frage, ob Demenz und kognitive Dysfunktion, wie sie in der diabetischen Population gehäuft vorkommen, Folgen der Komorbiditäten und des Alters oder das Ergebnis eines diabetesassoziierten Prozesses sind, der bereits früh beginnt.

Sowohl mit DM 1 als auch mit DM 2 werden strukturelle zerebrale Veränderungen mit entsprechenden klinischen Manifestationen assoziiert. Die altersstandardisierte Demenzprävalenz für Menschen mit einem Lebensalter von 65 Jahren und älter liegt bei 6,4 Prozent in Europa, wobei davon 4,4 Prozent auf Demenz bei Alzheimer-Krankheit und 1,6 Prozent auf vaskuläre Demenz entfallen (Pasquier F et al; 2006). In großen epidemiologischen Studien wurde gezeigt, dass beide Demenzformen, Alzheimer und vaskulär, bei Patienten mit DM 2 häufiger vorkommen als in der nicht diabetischen Population. Longitudinalstudien beschreiben ein relatives Risiko für das Auftreten einer Demenz bei Diabetes zwischen 1,26 und 2,83 (Barrou Z et al; 2008).

Pathophysiologische Modelle

Bei DM 2 dürften einerseits atherosklerosefördernde Komorbiditäten wie Hypertonie und Hyperlipidämie, aber auch Hyper- und Hypoglykämie mit ihren Folgen und letztendlich proinflammatorische Zytokine wesentlich zur Pathogenese der kognitiven Dysfunktion beitragen. Es handelt sich um ein multifaktorielles Geschehen, wobei die vaskuläre Problematik vordergründig sein dürfte, da ischämischer Insult und diffuse vaskuläre Schädigungen im Rahmen der Makro- und Mikroangiopathie sich als wichtige Wegbereiter für die Manifestation einer Demenz erweisen.

Pro-atherosklerotische Komorbiditäten

Der Zusammenhang zwischen Hypertonie und Demenz ist ausreichend dokumentiert, wobei Auswirkungen auf das Gehirn vor allem als Veränderungen der weißen Substanz, globale Atrophie und kortikale Läsionen beschrieben werden. Obwohl Interaktionen mit dem Gehirnstoffwechsel sowohl für niedriges HDL-Cholesterin als auch für erhöhtes LDL-Cholesterin und auch Statineinnahme beschrieben wurden, sind Auswirkungen der Dyslipidämie auf kognitive Funktionen nicht gesichert.

Hyperglykämie

Persistierende Hyperglykämie spielt offenbar eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer zerebralen Dysfunktion. Rezente Studien haben sich mit dieser Thematik sowohl für Typ-1- als auch Typ-2 Diabetes auseinandergesetzt. (Seaquist E., Diabetes 2010)

Hyperglykämie führt über toxische Wirkungen der Glukose zu funktionellen und strukturellen Veränderungen im Gehirn, wobei einer der Effekte als Glykosilierung von strukturellen Proteinen zu verstehen ist. Weiters kommt es durch anhaltende Hyperglykämie zur Ausbildung einer Mikroangiopathie, die über Mikroinfarkte zu Atrophie und Veränderungen der weißen Hirnmasse führen kann. Diese globalen Glukose-induzierten Effekte auf die Hirnstruktur resultieren in einer funktionellen Störung im kognitiven Bereich.

Untersucht man die Assoziation zwischen glykämischem Status und MRT-Ergebnissen betreffend Hirn-Volumen und zerebrale Infarkte bei älteren Menschen mit DM 2, gestörter Glukosetoleranz und ohne Glukosestoffwechselstörung, zeigen sich interessante Zusammenhänge und signifikante Unterschiede (Saczynski J et al; Diabetes Care 2009). 4.415 Männer und Frauen, mittleres Lebensalter von 76 Jahren, nahmen an der „Age/Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study“ teil. Studienteilnehmer mit DM 2 wiesen nicht nur ein signifikant geringeres Hirnvolumen auf, sondern zeigten auch ein niedrigeres Volumen von grauer und weißer Gehirnmasse. Weiters waren singuläre und multiple Hirninfarkte bei diabetischen Patienten deutlich häufiger als bei normoglykämischen Studienteilnehmern. Die Diabetesdauer erwies sich als Risikofaktor für den Schweregrad der zerebralen Affektionen.

Hypoglykämie

Für die Assoziation zwischen Hypoglykämie und Entwicklung einer dementen Störung bei DM 2 liegen in der Literatur kontroverse Daten vor. In einer 2009 in JAMA publizierten Studie wurde der Zusammenhang zwischen schweren Hypoglykämien und Demenz untersucht und bestätigt. Patienten mit schweren Hypoglykämien hatten ein 1,42-fach (1-malige Hypoglykämie) bis 2,36-fach (mehrmalige Hypoglykämien) höheres Risiko, auch eine Demenz aufzuweisen (Whitmer RA et al; JAMA 2009). In anderen Untersuchungen konnte für Patienten mit Hypoglykämien kein erhöhtes Risiko für Demenzentwicklung festgestellt werden. Allerdings ist die Definition bzw. genaue Erfassung und Dokumentation der Hypoglykämien entscheidend für die Feststellung einer Assoziation.

Inflammation

Bei Patienten mit Demenz wurde in den Gehirnen eine chronische Inflammation festgestellt. Zerebrale Veränderungen mit Beeinträchtigung der Kognition könnten über Rezeptoren für Zytokine im Gehirn vermittelt werden. Die Aktivität des viszeralen Fettgewebes mit der Initiierung einer subklinischen Inflammation durch Produktion und Freisetzung von Zytokinen könnte bei diabetischen Patienten als Aktivator eines pro-inflammatorischen Netzwerkes an der Pathogenese der Demenz mitbeteiligt sein. In der „Edinburgh Type 2 Diabetes Study“ konnte eine signifikante Assoziation zwischen den Ergebnissen aus mehreren kognitiven Tests und erhöhten Spiegeln von Zytokinen wie Interleukin-6 und TNF-Alpha gezeigt werden (Marioni RE et al; Diabetes 2009). Für den Beweis einer Kausalität ist die Durchführung weiterer Studien erforderlich, die diese Fragestellung fokussieren.

Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Achse

Inwieweit erhöhte Spiegel von ACTH (adrenocorticotropes Hormon), erhöhte Cortisolspiegel und eine fehlende nächtliche Absenkung von Cortisol Auswirkungen auf die Gedächtnisleistung haben, wurde unter anderem in der „Edinburgh Typ 2 Diabetes Study“ untersucht. Bei 919 Patienten mit DM 2 im Alter zwischen 60 und 75 Jahren wurden Cortisolbestimmungen in Kombination mit kognitiven Tests durchgeführt. Sowohl Störungen im Arbeitsgedächtnis als auch die Verarbeitungsgeschwindigkeit von Informationen, ein früher Prädiktor für Demenz, waren mit erhöhten Cortisolspiegeln assoziiert (Reynolds et al; Diabetes 2010). Die Bedeutung dieser Daten bzw. die Vernetzung mit pathophysiologischen Konzepten anderer psychischer Störungen wie Depression muss weiter untersucht werden.

Depression

Eine andere, bei Typ-2-Diabetes häufige psychische Störung, die Depression, scheint ebenso in der Pathogenese der Demenz eine entscheidende Rolle zu spielen.

Diagnose

Für die Diagnostik stehen mehrere kognitive Tests zur Verfügung. Allgemein üblich ist die Durchführung einer Mini-Mental-State-Examination (MMSE) und verschiedener Uhrentests, mit Hilfe derer eine Erfassung des kognitiven Status möglich ist. Ein MMSE Score < 23 ist bei älteren Patienten signifikant mit reduzierter Aktivität im Alltag, erhöhtem Bedarf an Unterstützung für die Selbstversorgung und höherer Hospitalisierungsrate verbunden. Da „demente“ Patienten nicht unbedingt als solche auffallen und häufig als angepasst und vordergründig kooperativ erscheinen, wird die Durchführung eines Screenings auf kognitive Defizite empfohlen. Sinnvoll erscheint uns die Testung von Patienten mit der Koinzidenz von scheinbar guter Motivation (unbewusste und ungewollte Therapie-Non-Adhärenz) und ungenügender Therapie-Adhärenz, gemessen an metabolischen Parametern. Wir empfehlen die Durchführung eines MMSE nach Folstein und eines Uhrentests nach Shulmann (Kombination beider Tests: 81 Prozent Sensitivität und 90 Prozent Spezifität) für die Erstdiagnostik und Zuweisung an Memory-Spezialisten bei Bestätigung von kognitiven Defiziten in den Screening- Tests.

Auswirkungen im Alltag – Konsequenzen

Diabetes mellitus ist eine chronische Erkrankung, die hohe Anforderungen an Patienten stellt. Durch die Beeinträchtigung der kognitiven Funktion kommt es zu einem Mismatch zwischen Anforderungen und Möglichkeiten. Ein wichtiger Aspekt ist auch, dass Patienten mit mäßiggradiger Demenz sich häufig sehr angepasst präsentieren und vordergründig einen kooperativen und motivierten Eindruck vermitteln. In Wahrheit sind sie jedoch mit dem Management der Erkrankung überfordert und diese Überforderung resultiert in einer ungewollten Non-Adhärenz mit der Therapie und in der Folge in schlechter Stoffwechseleinstellung. Chronische Hyperglykämie, wie wir das bei dementen Patienten häufig sehen, führt zur Verschlechterung der kognitiven Funktion bzw. Zunahme der strukturellen Veränderungen im Gehirn und somit entsteht ein Circulus vitiosus. Mitunter breitet sich Ratlosigkeit im therapeutischen Team aus, mit der Folge von Passivität.

Welche Möglichkeiten bestehen nun tatsächlich zur Verbesserung der Stoffwechselsituation? Da es sich in dieser Patientengruppe um ungewollte, unbewusste Non-Therapie-Adhärenz (im Gegensatz zu bewusster Non-Adhärenz) handelt, müssen ressourcenreiche Wege eingeschlagen werden, um ein tragendes therapeutisches Konzept zu etablieren. Es geht vordergründig um weitgehende Absicherung einer komplexen Therapie unter Aktivierung verfügbarer unterstützender Möglichkeiten, wie Organisation mobiler Hilfsdienste oder von Besuchsdiensten, Erinnerungshilfen, etc.

Definierte Therapieziele umfassen nicht nur die Verbesserung der Diabeteseinstellung, sondern auch die Prävention einer weiteren Demenz-Progression. Welcher HbA1c-Wert soll nun bei Patienten mit kognitiver Dysfunktion angestrebt werden? Die ACCORD-MIND-Studie, die jüngst publiziert wurde, zeigt anschaulich den Zusammenhang zwischen chronischer Hyperglykämie und Demenz: Es zeigte sich eine signifikante positive Assoziation zwischen HbA1C-Wert und den Scores der kognitiven Tests. Bereits ein um ein Prozent höherer HbA1C-Spiegel zeigte eine Verschlechterung des Zahlen-Symbol-Tests um 1,75 Punkte (ACCORD-MIND Trial; Diabetes Care 2009). Auf Basis dieser interessanten Ergebnisse streben wir bei unseren Patienten mit kognitiven Störungen einen Ziel-HbA1C-Wert von < 8% an. Ebenso sind Hypoglykämien in jedem Fall zu vermeiden, da das ältere vulnerable Gehirn davon weiteren Schaden nehmen könnte.

Medikamentöse Therapie in Form von Antidementiva und Gedächtnistraining können je nach Indikationsstellung begleitend eingesetzt werden.

 

Konklusion
Basierend auf unseren reichhaltigen Erfahrungen mit Patienten mit der Koinzidenz Diabetes und Demenz, empfehlen wir in jedem Fall eine Diagnostik der Demenz bei Verdacht auf unbewusste-ungewollte Non-Therapie-Adhärenz. Bei Bestätigung der Diagnose ist die Etablierung eines möglichst einfachen therapeutischen Schemas, z. B. 1mal tägliche Insulinapplikation eines Langzeitinsulin-Analogons, erforderlich. Weiters ist die Aktivierung von familiären und extra-familiären Ressourcen von Nutzen. Reminder-Systeme können zusätzlich etabliert werden. Ganz wesentlich ist natürlich auch die Therapie der Progressionsfaktoren wie Hyperglykämie unter Motivation des Behandlungsteams, um das Bestmögliche für die betroffenen Patienten zu bewirken.

Von Prim. Dr. Heidemarie Abrahamian, Ärzte Woche 36 /2010

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