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Foto: Ärzte Woche
Das Gehirn versorgt sich selbst mit Energie zuerst: Das „selfish brain“ reguliert prioritär die Konzentration metabolischer Energie in den Hirnzellen.
 
Diabetologie 6. April 2010

Das Gehirn – ein egoistisches Organ

Nach dem Selfish-Brain-Konzept ist das Gehirn (Mit-)Verursacher von Diabetes, Adipositas und Demenz.

Meist beschränkt sich die Betrachtung der Rolle des Gehirns beim Diabetes auf seine Bedeutung als „vaskuläres Endorgan“ im Sinne des erhöhten Schlaganfallrisikos durch die Mikro- und Makroangiopathie. Neben dieser „Opferrolle“ gibt es in den vergangenen Jahren zunehmend Hinweise auf die komplexe Bedeutung des Gehirns bei der Regulierung des Glukose- und Fettstoffwechsels und Energiehaushalts und somit Belege für eine Rolle als (Mit-)„Täter“ bei der Entstehung von Adipositas, metabolischem Syndrom und Diabetes.

Erkenntnisse über die Bedeutung des Diabetes bei der Entwicklung einer Demenzerkrankung werden immer wichtiger, wobei neben der Entwicklung einer „vaskulären Demenz“ (VaD) auch eine pathophysiologisch begründbare Assoziation zur Entwicklung einer „Demenz vom Alzheimer Typ“ (DAT) besteht. Insulin könnte über eine Konkurrenz mit dem Beta-Amyloid abbauenden „Insulin-Degrading-Enzyme“ (IDE) in die Pathophysiologie der Alzheimer-Demenz verwickelt sein.

Grundsätzlich sind die Nahrungsaufnahme und Energiemobilisation im menschlichen Körper so geregelt, dass eine weitgehend ausgeglichene Energiebilanz, Gewichtskonstanz und ein Schutz vor „Überessen“ und Verhungern garantiert sind. Dabei reguliert das Gehirn vor allem im Hypothalamus als eine Art „Zentralcomputer“ anabole und katabole Vorgänge in Form der Energieaufnahme durch Modulation von Nahrungsattraktivität, Hunger- und Sättigungsgefühlen als auch in Form des Energieumsatzes des Körpers. Im Gehirn finden sich Insulin- und Leptinrezeptoren mit hoher Rezeptordichte an unterschiedlichen Stellen.

Bevorzugtes Organ

Die Sonderstellung des Gehirns ist gekennzeichnet durch

  1. seine „metabolische Kompartimentierung“,
  2. seinen hohen Energieverbrauch,
  3. seine geringe Energiespeicherkapazität,
  4. seine Substratspezifität,
  5. seine Plastizität sowie
  6. seine Fähigkeit, Informationen peripherer Organe aufzunehmen und diese zu kontrollieren.

Es herrschen unterschiedliche Auffassungen, ob die bedeutendere Signalgebung für die zentralnervöse Regelung der Nahrungsaufnahme von fettgewebsassoziierten Signalen („lipostatische Theorie“) oder glukose-assoziierten Signalen („glukostatische Theorie“) ausgeht. Beide Hypothesen implizieren, dass sich durch das Konstanthalten der Fettreserven bzw. der Blutglukose zwangsläufig eine ausreichende Energieversorgung des Gehirns ergibt und dass bei der Adipositas ein Defekt im Regelsystem zu suchen ist.

Aus dem Energie-Gleichgewicht

Eine Vielzahl an Neurotransmittern, Neuropeptiden und deren Rezeptoren und Signalwegen, welche die Leptin- und Insulinwirkung im Gehirn vermitteln und modulieren, sind in den letzten Jahren ausführlich untersucht worden, jedoch bleibt die Entstehung der Leptin-Resistenz und ihre detaillierte Beziehung zum Diabetes im Detail ungeklärt. Auch mittlerweile neu entdeckte Peptide mit Signalfunktion in der „Achse Magen-Darmtrakt zu Gehirn“ („Gut-brain-axis“) wie etwa Ghrelin, Enterostatin, Cholezystokinin und Glucagon-like-Peptide (GLP) können nicht schlüssig alle zentralnervösen Beeinflussungen von Stoffwechselphänomenen bei metabolischem Syndrom, Adipositas und Diabetes erklären. Während in den genannten Modellen die Blutglukosekonzentration in den Gehirnzellen letztlich als eine Resultante der allgemeinen Glukosemobilisation für alle anderen Körperorgane gesehen wird, stellt das in den letzten Jahren diskutierte Paradigma des „selfish brain“ („Das selbstsüchtige Gehirn“) die Energiehomöostase in den Vordergrund des Regulationsgeschehens, indem es unter dem Schlagwort „Das Gehirn versorgt sich selbst mit Energie zuerst“ davon ausgeht, dass es sich prioritär bei der Regulationstätigkeit des Gehirns um die Konzentration metabolischer Energie in den Hirnzellen handelt.

Das Selfish-Brain-Konzept

Dieses Konzept vom Egoismus des Gehirns beansprucht für sich, besser als die bisherigen Regelkreistheorien sowohl die auslösende und unterhaltende Rolle von Traumatisierungen und Depressionen auf das metabolische Syndrom und den Diabetes (neuroendokrines Verständnis der Depression) als auch die Korrelationen des Diabetes mit seinen vaskulären Komplikationen und Depressionen zu erklären. In kürzlich publizierten Übersichtsarbeiten der Lübecker Arbeitsgruppe werden die zentralen Hypothesen und Befunde zum „Selfish-Brain-Konzept“ zusammengefasst (Schweiger U & Peters A. Das „Selfish-brain-Paradigma“. Implikationen für die Psychobiologie der Depression. Psychosom Konsiliardienstpsychiatr 2007; 5-9; Peters A et al. Gehirn und metabolisches Syndrom. Diabetologe 2008; 4: 189-195).

Demnach nutzt das Gehirn seine hohe „hierarchische“ Position bei der Konkurrenz um die Energieressourcen über seine Steuerungsfunktionen aktiv, um Energie entweder aus dem Körper (= „Allokation“) oder aus der Umwelt (= Nahrungsaufnahme) anzufordern. Bei einer Störung dieser im Normalfall balancierten zerebralen Energieanforderung entstehen Erkrankungen wie Adipositas, das metabolische Syndrom und ein Typ 2 Diabetes mellitus.

Demenz und Diabetes

Die pathogenetische Beziehung zwischen Diabetes und Alzheimer-Demenz (DAT) wird im Moment intensiv wissenschaftlich erforscht und diskutiert. Epidemiologisch erhöht ein Diabetes die Entstehung einer DAT um den Faktor 1,5 bis zwei. Alzheimer-Patienten haben im Vergleich zu Gesunden niedrigere Liquor-Insulin-Konzentrationen bei erhöhten Plasma-Insulinspiegeln und eine herabgesetzte Funktion der Insulinrezeptoren im Sinne einer verminderten Tyrosinkinaseaktivität dieser Rezeptoren. Man spricht hier auch von einer Art „zerebraler Insulinresistenz“. Entgegen bisheriger Annahmen wird Insulin nicht nur von den ß-Zellen in der Bauchspeicheldrüse, sondern auch im Gehirn gebildet.

Insulinproduktion im Gehirn

Die Entdeckung einer grundsätzlich vorhandenen Insulinbildung im Gehirn und seiner Verminderung einschließlich Veränderungen an den zerebralen Insulinrezeptoren und des Insulinsignalverhaltens bei DAT führten zu der plakativen Bezeichnung der „Alzheimer-Erkrankung als Typ 3-Diabetes“ durch eine federführende Arbeitsgruppe um Suzanne LaMonte an der Brown Medical School in Providence/USA (Steen E et al. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer‘s disease--is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis 2005; 7: 63-80).

Erstaunt haben aktuelle Befunde, dass bei DAT-Patienten ein Diabetes eher mit einer kognitiven Verlangsamung verbunden war (Sanz C et al. REAL.FR Study Group. Diabetes is associated with a slower rate of cognitive decline in Alzheimer disease. Neurology 2009; 73:1359-1366). Vielleicht liegen hier allerdings statistische „Überlebens-Verzerrungsfaktoren“ vor. Einige ebenfalls überraschende Studienbefunde, wonach ein metabolisches Syndrom oder eine Adipositas im Alter negativ mit einer Demenz korrelieren (z. B. Gustafson DR et al. Adiposity indicators and dementia over 32 years in Sweden. Neurology 2009; 73:1559-1566), könnten darauf zurückzuführen sein, dass Patienten mit einer sich entwickelnden Demenz eine geringere Nahrungszufuhr aufweisen.

Diabetestherapie und Demenz

Es gibt Befunde dafür, dass zerebrales Insulin und das „Insulin degrading enzyme“ (IDE) eine relevante Rolle im Stoffwechsel von Beta-Amyloid (Aß) und Protein Tau – den wichtigsten Ablagerungssubstanzen der senilen Plaques bei der DAT – spielen. So konkurriert beispielsweise zerebral erhöhtes Insulin mit Beta-Amyloid um das Insulin degrading enzyme. Aus diesen Gründen werden Überlegungen angestellt, zur Therapie der DAT Möglichkeiten der IDE-Hochregulation zu nutzen. In Pilotstudien wurde bereits intranasal appliziertes Insulin zur Therapie der DAT erfolgversprechend eingesetzt. Andere Befunde zeigen, dass auch die Art der Insulintherapie Einfluss auf die Bildung von Aß spielen könnte: so konnte in vitro gezeigt werden, dass beispielsweise Metformin die ß-Sekretase und die Aß-Bildung hochreguliert, während Insulin eher den Abbau von Beta-Amyloid stützt (Chen Y et al. Antidiabetic drug metformin increases biogenesis of Alzheimer‘s amyloid peptides via up-regulating BACE1 transcription. Proc Natl Acad Sci 2009; 106:3907-3912).

Prof. Dr. Dipl. Psych. Frank Erbguth ist Chefarzt an der Klinik für Neurologie am Klinikum Nürnberg.

 

Von Prof. Dr. Dipl. Psych. Frank Erbguth, Ärzte Woche 13 /2010

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