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Diabetologie 11. November 2009

Neue Daten zu den rezenten DM2-Outcome-Studien

Raimund Weitgasser, Salzburg

Bringen sie uns die erhoffte Klarheit?

Die großen Diabetesstudien, welche im letzten Jahr publiziert wurden, haben viele Diskussionen um den Wert der Blutzuckersenkung in der Therapie des Diabetespatienten ausgelöst. Unbestritten sind die Behandlung der Dyslipidämie und der Hypertonie sowie der Verzicht auf das Rauchen in Hinblick auf das kardiovaskuläre Risiko. Doch ist das Anstreben einer Normoglykämie bei jedem Diabetes-Patienten sinnvoll? Könnten niedrige HbA1c-Werte sogar gefährlich werden? Ausgelöst wurden solche Fragen durch den Abbruch einer dieser großen Diabetesstudien, der in den USA durchgeführten ACCORD-Studie mit etwa 10.000 Patienten, welche eine mäßige Blutzuckerabsenkung repräsentiert durch einen mittleren HbA1c-Wert von 7,5 % mit einer starken Blutzuckerabsenkung mit dem HbA1c-Ziel unter 6 % in Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse verglichen hatte. Man versuchte mit letzterem Ziel Diabetes-Patienten in den HbA1c-Normalbereich zu bringen.

Überlebensnachteile bei strengerer Diabeteskontrolle

Es zeigte sich allerdings nach 3,5 Studien-Jahren eine 20 % höhere Sterblichkeit (257 vs. 203 Patienten) in der Gruppe der Patienten, bei welchen ein HbA1c unter 6 % angestrebt und letztlich im Durchschnitt ein Wert von 6,5 % erreicht wurde. Eine weitere Untersuchung mit etwa 11.000 Patienten (ADVANCE-Studie), welche über 5 Jahre lief und vorwiegend Patienten aus anderen Ländern einschloss, zeigte bei vergleichbarem Ziel und erreichten Zielwerten (HbA1c 6,5 % vs. 7,3 %) keine erhöhte Sterblichkeit. Die Verbesserung der mikrovaskulären Ereignisse gemessen an Parametern der Nephropathie fiel dort eindeutig zugunsten der Patienten mit niedrigen HbA1c-Werten aus. Eine ähnlich der ACCORD-Studie konzipierte Untersuchung an 1.800 US-Amerikanischen Veteranen (VADT-Studie) verglich über 6,5 Jahre wiederum eine intensive mit einer weniger intensiven Diabeteseinstellung. Die erreichten HbA1c-Werte lagen hier bei 6,9 % bzw. 8,5 %. Im Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse unterschieden sich die beiden Gruppen nicht. Prädiktoren für den kardiovaskulären Tod waren bereits vorbestehende kardiovaskuläre Ereignisse, Alter, und Hypoglykämien. Letztere waren wie bei ACCORD besonders in der weniger intensiviert behandelten Patientengruppe fatal. Eine rasche HbA1c-Absenkung im ersten Behandlungsjahr, anfangs als ungünstig eingeschätzt, hat in neueren Analysen keinen negativen Effekt auf die Ereignisrate. Die beim Amerikanischen Diabeteskongress in New Orleans im Juni des Jahres präsentierte RECORD-Studie zeigte für Rosiglitazon verglichen mit Sulfonylharnstoffen keine Nachteile, damit eine gewisse Rehabilitation des aus früheren Analysen abgeleiteten höheren kardiovaskulären Risikos unter diesem Glitazon, jedoch auch keine Vorteile in Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse.

Höhere Neigung zur Hypoglykämie problematisch

Welche Schlüsse können daraus für die Betreuung unserer Patienten gezogen werden? Jedenfalls keine, welche gleichermaßen für alle Patienten zutreffen. Eine genauere Analyse dieser großen Studien legt eine differenzierte Betrachtung der Ergebnisse nahe. In der ACCORD-Studie wurden die Patienten zum Großteil mit 4 bis 5 blutzuckersenkenden Medikamenten gemeinsam mit Insulin behandelt, um das Ziel-HbA1c unter 6 % zu erreichen. Auch in VADT war der Anteil insulinbehandelter Patienten mit 89 % in der intensiv therapierten Gruppe sehr hoch. Damit sind potentielle Nebeneffekte, eine höhere Neigung zu schweren Unterzuckerungen und vielleicht damit auch die höhere Sterberate erklärbar. Am schlechtesten schnitten dabei die Patienten ab, welche bereits schwere kardiovaskuläre Ereignisse (wie Herzinfarkt oder Schlaganfall) und eine schlechte Blutzuckereinstellung mit HbA1c-Werten über 8 % bei Einschluss in die Studie hatten. Als Strategie in der täglichen Praxis ergibt sich daraus eine vorsichtigere Absenkung des HbA1c-Wertes, also eine weniger „scharfe“ Blutzuckersenkung, bei Patienten mit schon langer Diabetesdauer (von etwa über 10 Jahren) und diabetischen Komplikationen (Herzinfarkt, Schlaganfall, Beinamputation, Nierenversagen). Bei diesen Patienten scheint die Behandlung anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Hypertonie, Dyslipidämie, und Rauchen vorrangiger als die Blutzuckersenkung. Der günstige Einfluss „nahe-normaler“ Blutzuckerwerte ist dort meist über Jahre bzw. Jahrzehnte schon versäumt und nicht mehr einzuholen. Dies lässt sich durch das Vorhandensein eines „Blutzuckergedächtnisses“ belegen.

Diabeteseinstellung zu Beginn entscheidend

Die UKPDS-Studie, welche als eine der langfristigsten großen Untersuchungen in der Diabetologie gilt, und in welcher Patienten mit neu festgestelltem Diabetes in mehreren Gruppen mit verschiedenen blutzuckersenkenden Medikamenten behandelt wurden, konnte dies in einem follow-up über 20 Jahre beweisen: Patienten, welche von Anfang an „nahe-normale“ Blutzuckerwerte hatten, diese über ein paar Jahre halten konnten und sich erst dann verschlechterten, hatten im Vergleich zu denen, die bereits früh erhöhte Blutzuckerwerte hatten, deutlich weniger diabetische Komplikationen und vergleichsweise eine um 13 % reduzierte Sterblichkeit. Patienten, bei welchen ein Diabetes neu festgestellt wird, sollten also sehr wohl normale Blutzucker- und HbA1c-Werte erreichen, und diese so lange als möglich zu halten versuchen.

Metaanalyse der großen Diabetesstudien

Eine rezente Metaanalyse versuchte nun die Daten aus den 4 großen Diabetesstudien UKPDS, ACCORD, ADVANCE und VADT in Hinblick auf das kardiovaskuläre Risiko zusammenzufassen und neue Subgruppenanalysen mit einzubeziehen. CONTROL (Collaborators on Trials of Lowering Glucose) schloss in die Analyse 27.049 Patienten mit einer mittleren Studiendauer von 4,4 Jahren ein. Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod wurden als Ereignisse für die Analyse primärer Endpunkte definiert. Die mittlere HbA1c-Senkung bei den intensiv behandelten Patienten von 0,88 % brachte eine 9 % Reduktion der genannten Endpunkte, für den Herzinfarkt alleine sogar eine Risikoreduktion von 15 %. Die intensive Behandlung und Blutzuckersenkung war allerdings mit einer Verdoppelung des Risikos für das Auftreten schwerer Hypoglykämien assoziiert. Subgruppenanalysen bestätigen dabei die Sinnhaftigkeit einer nahe-normoglykämischen Therapie bei Patienten ohne bekannte makrovaskuläre Komplikationen (p = 0,04 versus Patienten mit makrovaskulären Komplikationen). Eine weitere Metaanalyse, welche zusätzlich PROActive in die Analyse einschloss, kam zu vergleichbaren Ergebnissen, wobei nach Herzinfarkt oder Schlaganfall eine nicht-insulinotrope Therapie mit Pioglitazon vorteilhaft scheint.

Neue Leitlinien zur Diabetestherapie notwendig?

Ergibt sich daraus eine Konsequenz für die neuen Leitlinien der Österreichischen Diabetes Gesellschaft, welche bisher ein HbA1c-Ziel unter 6,5 % und das Ergreifen von zusätzlichen Behandlungsmaßnahmen bei einem HbA1c von 7 % empfahlen? Es wird entsprechend den Studienergebnissen eine differenzierte Behandlung in Abhängigkeit von bereits vorhandenen makrovaskulären Komplikationen vorgeschlagen. Dazu spielen wie bereits erwähnt hoher Blutdruck, hohe Blutfette und Rauchen eine wichtigere Rolle als der Blutzucker. Doch sei dazu festgestellt – wenn man sich Studien zum Einfluss der Blutzuckersenkung auf makrovaskuläre Komplikationen ansieht –, dass sich die Ereigniskurven zugunsten niedrigerer Blutzuckerwerte erst nach einer Beobachtungs- bzw. Behandlungsdauer trennen, welche in den üblichen über 3 bis 5 Jahre laufenden Studien (noch) nicht sichtbar sind. Anders ausgedrückt, die ungünstige Auswirkung hoher Blutzucker- und HbA1c-Werte dürfte sich auf die großen Gefäße erst nach Jahrzehnten feststellen lassen. Unbestritten ist aus vielen hier nicht genannten Studien sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes, dass möglichst normale Blutzucker- und HbA1c-Werte Voraussetzung zur Verhinderung mikrovaskulärer diabetischer Folgeerkrankungen (Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie) sind.

Eine individuelle Therapie als beste Strategie zur Komplikationsvermeidung

Für die Betreuung des einzelnen Patienten und für dessen Risikoeinschätzung bleibt die individuelle Zielvereinbarung. Diese richtet sich nach der Diabetesdauer, der bisherigen Diabeteseinstellung (z. B. gemessen an den HbA1c-Werten der letzten Jahre), dem Vorhandensein zusätzlicher messbarer Risikofaktoren sowie diabetischer Komplikationen und kardiovaskulärer Ereignisse. Dazu kommt die Beurteilung des Allgemeinzustands, welcher kognitive und soziale Möglichkeiten einschließt und die Lebensqualität mit einbezieht. Niedrige HbA1c-Werte unter 6,5–7 % sind damit wohl für die meisten unserer Patienten günstig, für Patienten mit fortgeschrittenen Komplikationen der Erkrankung und bisher schlechter Diabeteseinstellung sollte man höhere HbA1c-Werte um 7–8 % akzep-tieren.

Zur Person
Univ.-Doz. Dr. Raimund Weitgasser
Vizepräsident (President elect) der ÖDG
Univ.-Klinik für Innere Medizin I
LKH Salzburg – Universitätsklinikum
Paracelsus Medizinischen Privatuniversität
Müllner Hauptstraße 48
5020 Salzburg
Fax: ++43/662/4482-3429
E-Mail:

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