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Abb. 1: Lieferkette des menschlichen Gehirns. Energie aus der Umgebung wird ins Blut aufgenommen und von da gelangt ein großer Teil ins Gehirn. In den Lieferketten logistischer Systeme kann der Energiefluss prinzipiell durch den Anbieter (vorhergehender S
 
Diabetologie 11. November 2009

Die Rolle des Gehirns bei der Regulation von Glukosestoffwechsel und Körpergewicht

Adipositas und Typ-2-Diabetes entstehen durch einen Versorgungsengpass des Gehirns

Wann und warum entwickeln so viele Menschen Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2? Aus der Sicht der Hirnforschung und Neurobiologie wurde bei der Erforschung von Stoffwechselerkrankungen eine Grundeigenschaft des Gehirns nicht berücksichtigt: die – metaphorisch gesprochen – Selbstsüchtigkeit (englisch: selfishness) des Gehirns. Gemäß der „Selfish Brain“-Theorie (1), deren Grundlagen ich vor über 10 Jahren formuliert habe und die inzwischen experimentell belegt werden konnten, verbraucht das Gehirn von allen Organen des Menschen am meisten Energie in Form von Glukose, die es primär aus dem Körper anfordert. Was hat das mit Adipositas und Typ-2-Diabetes zu tun?

Adipositas durch Vermeidung der Hirnhypoglykämie?

Aus dem Blickwinkel der „Selfish Brain“-Theorie ist Übergewicht und Diabetes die Folge eines Notfallplans, um einen Engpass in der Energieversorgung des Gehirns zu überwinden. Wenn Glukose aus irgendeinem Grund für die zerebralen Hemisphären nicht ausreichend angefordert werden kann, wird sie durch zusätzliche Nahrungsaufnahme herbeigeschafft. Wir sprechen hier von einem nicht-kompetenten oder nicht-wettbewerbsfähigen „selfish brain“. Wie wir kürzlich in einer Publikation in der Zeitschrift „Frontiers in Neuroenergetics“ nachweisen konnten, entsteht dabei in der Lieferkette zum Gehirn ein ‚Stau’ in Form sich auffüllender Fettdepots (2).

Brain-Pull-Mechanismen

Das Gehirn verbraucht täglich etwa 130 g Glukose. Unter Normalbedingungen erhält es damit im Durchschnitt 2/3 der zirkulierenden Glukose. In milden Stressbelastungssituationen, zum Beispiel einer mündlicher Prüfung, steigt die Glukoseaufnahme des gesamten Gehirns um mehr als 10 % über diesen Durchschnittsbedarf an. Das Gehirn setzt effiziente Mechanismen ein, mit denen es aktiv Energie anfordert. Es verfügt über zwei als ‚Brain-Pull’ bezeichnete Mechanismen, um Glukose ins Gehirn zu ziehen und damit die eigene Nachfrage bevorzugt zu befriedigen. Zum einen können die Astrozyten – die wichtigsten Versorgungszellen von Neuronen – rasch Glukose aus den Gefäßen durch die Bluthirnschranke befördern, um einen Energieabfall kurzfristig abzufangen. Zum anderen sorgen Nervenzellverbände im ventromedialen Hypothalamus dafür, dass die Energieträger bei Bedarf nicht in andere Depots gelangen. Sie stoppen höchst effizient den Glukosetransport ins Fettgewebe und in die Muskulatur. Dazu aktivieren sie das sympathische Nervensystem, hemmen damit die Insulinsekretion aus den Betazellen und limitieren so die insulinabhängige Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebe. So steht die zirkulierende Glukose vorrangig für die insulinunabhängige Glukoseaufnahme ins Gehirn zur Verfügung.

Aufrechterhaltung der Gehirnversorgung als vorrangiges Ziel

Zusätzlich zum ‚Brain-Pull’ geben schließlich Neurone des lateralen Hypothalamus im Gehirn den Befehl zur Nahrungsaufnahme, um langfristig für Energienachschub zu sorgen. Wie kürzlich gezeigt werden konnte, sind es genau die oben genannten Brain-Pull-Mechanismen, die insbesondere bei Nahrungsmangel unverzichtbar sind, um die zerebrale und periphere Energiehomöostase aufrecht zu erhalten (2). Was passiert, wenn die Brain-Pull-Mechanismen nicht effizient arbeiten? Bei Nahrungsüberschuss schützen effektive Brain-Pull-Mechanismen vor der Entwicklung von Übergewicht und Diabetes. Arbeiten die Brain-Pull-Mechanismen allerdings nicht effizient, droht ein zerebraler Versorgungsengpass. Eine metabolische Notfalllösung, um einen derartigen Engpass zu kompensieren, besteht darin, die Nahrungsaufnahme zu steigern. Dies führt zwar zu einer ausreichenden zerebralen Glukoseversorgung, als Nebenwirkung kommt es jedoch zu einem Stau in der Lieferkette. Es akkumuliert die Energie im Fettgewebe und Adipositas entsteht; es akkumuliert die Energie in den Blutgefäßen und Diabetes Typ 2 entsteht (2).

Störung der Brain-Pull-Mechanismen

Die Ursachen für ineffiziente Brain-Pull-Mechanismen sind mannigfaltig. Sie können aufgrund struktureller Störungen im Gehirn vorkommen, wie nach physikalisch-traumatischen Ereignissen, verdrängenden Gehirntumoren oder neuronalen Gendefekten. Häufiger sind Fehlprogrammierungen des Gehirns, die schon im frühen Leben unter perinatalen Bedingungen auftreten können. Chronischer psychosozialer Stress kann zu Adaptation führen, die mit einer Verminderung der Effizienz der Brain-Pull-Mechanismen einhergehen und die dadurch eine depressive Stimmungslage lindern können. Nahrungsbegleitende Botschaften, wie klassische Konditionierung durch diverse Stimuli, können ebenfalls die Brain-Pull-Mechanismen in ihrer Effizienz stören. Ferner spielen Falschsignale für das Gehirn wie Psychopharmaka und nichtkalorische Süßstoffe eine Rolle. Die aktuelle „Selfish Brain“-Forschung richtet sich derzeit auf die Entwicklung einer klinischen Diagnostik und Differential-Ursachen-Diagnostik des ineffizienten Brain Pull (2).

Insulintherapie bei Schlaganfall

Ist die Insulintherapie immer zur Behandlung von Hyperglykämien geeignet? Eine wichtige klinische Erfahrung haben die Neurologen in den letzten acht Jahren bei Patienten mit zerebraler Ischämie gemacht. Wird die Hirnversorgung durch einen Schlaganfall plötzlich und drastisch reduziert, so zeigen experimentelle Befunde, dass das Gehirn seine Energieanforderung steigert, indem es den Fluss von Glukose in die Körperperipherie unterdrückt, und dass sich dadurch eine sogenannte „Post-Schlaganfall“-Hyperglykämie entwickelt (3). Auch diese „Post-Schlaganfall“-Hyperglykämie ist als Stau in der Lieferkette des Gehirns bei einem zerebralen Versorgungsengpass zu verstehen. Man kann zeigen, dass bei zerebraler Ischämie die medizinische Beseitigung einer Hyperglykämie mit Hilfe von Insulin – welches die Glukose im Muskel- und Fettgewebe abspeichert – zu einer erheblichen Belastung des Hirnstoffwechsels führt. Es wird nicht nur der zere-brale Energiegehalt abgesenkt, sondern auch die zerebrale Energieanforderung gesteigert, d. h. die Aktivität des sympathischen Nervensystems. Die groß angelegte GIST-Interventionsstudie zur intensivierten Insulintherapie der „Post-Schlaganfall“-Hyperglykämie zeigt, dass die Behandlung nach Studienprotokoll nicht assoziiert war mit einem signifikanten klinischen Vorteil (4). Aufgrund dieser klinischen Ergebnisse kann eine routinemäßige intensivierte Insulintherapie bei Patienten mit zerebraler Ischämie nicht empfohlen werden.

Insulintherapie bei Diabetes mellitus Typ 2

Ist Hyperglykämie beim Typ-2-Diabetes mellitus ebenfalls Ausdruck eines Notfallplans des Gehirns? Es stellt sich auch hier die Frage, ob eine Insulin-Behandlung dieser Form von Hyperglykämie das Vorgehen der Wahl ist. Insulin speichert die Glukose aus dem Blut im Muskel- und Fettgewebe, so dass diese Energie dem Gehirn nicht mehr zur Verfügung steht. Auch diese medizinische Maßnahme führt zur Belastung des zerebralen Energiestoffwechsels. Das Gehirn aktiviert das sympathische Nervensystem, um die vom Gehirn weggeleitete Energie wieder anzufordern. Letzteres belastet wiederum das Herzkreislaufsystem. Die klinischen Ergebnisse der ACCORD-Studie zeigten, dass intensivierte Insulintherapie bei Typ-2-Diabetes mellitus mit einer erhöhten Mortalität (insbesondere der kardiovaskulären) assoziiert war (5). Wie die Autoren der ACCORD-Studie selber schreiben, identifizieren ihre Befunde bisher nicht berücksichtigte Schäden intensiver Blutzuckersenkung bei Hochrisiko-Patienten mit Typ-2-Diabetes (5). Die Begründung dafür sieht die neueste Forschung zu Hirnstoffwechsel und Neuroenergetik darin, dass die Energiebedürfnisse des Gehirns nicht berücksichtigt wurden. In Zukunft ergibt sich damit für die Diabetologie die Forderung: Wir müssen das Gehirn mit therapieren.

Literatur

 

1. Peters A, Schweiger U, Pellerin L, Hubold C, Oltmanns KM, Conrad M, Schultes B, Born J, Fehm HL (2004) The selfish brain: competition for energy resources. Neurosci Biobehav Rev 28: 143-180

2. Peters A, Langemann D (2009) Build-ups in the supply chain of the brain: on the neuroenergetic cause of obesity and type 2 diabetes mellitus. Front Neuroenergetics 1:2. Epub 2009 Apr 28

3. Scott JF, Robinson GM, French JM, O‘Connell JE, Alberti KG, Gray CS (1999) Prevalence of admission hyperglycaemia across clinical subtypes of acute stroke. Lancet 353(9150): 376-377.

4. Gray CS, Hildreth AJ, Sandercock PA, O‘Connell JE, Johnston DE, Cartlidge NE, Bamford JM, James OF, Alberti KG; GIST Trialists Collaboration (2007) Glucose-potassium-insulin infusions in the management of post-stroke hyperglycaemia: the UK Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK). Lancet Neurol 6: 397-406.

5. The ACCORD Study Group (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group) (2008) Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 358 (24): 2545-2559.

Zur Person
Univ.-Prof. Dr. med. Achim Peters
Leiter der Klinischen Forschergruppe SELFISH BRAIN
Hirnstoffwechsel, Neuroenergetik, Adipositas und Diabetes
Medizinische Klinik 1
Universität zu Lübeck
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
Deutschland
Fax: ++49/451/500-4807
E-Mail:
www.selfish-brain.com

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