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Diabetologie 11. November 2009

Beta-Zelle – protektive Effekte von OADs und ihre klinische Bedeutung

Monika Lechleitner, Hochzirl

Wie kann die beta-Zellfunktion längerfristig erhalten werden?

In der Entwicklung des Typ-2-Diabetes kommt nicht nur der Insulinresistenz, sondern vor allem auch der gestörten Insulinsekretion eine zentrale Bedeutung zu. Bereits frühzeitig ist bei Risikopatienten für einen Typ-2-Diabetes ein Verlust der Frühspitze der Insulinsekretion zu beobachten. Die Insulinresistenz kann durch eine Hyperinsulinämie längerfristig kompensiert werden, die Insulinsekretionskapazität zeigt jedoch eine kontinuierliche Abnahme, und bei Diagnosestellung für einen Typ-2-Diabetes ist sie bereits auf rund die Hälfte des Normwertes reduziert. Komplexe Mechanismen, wie die Glukose- und Lipotoxizität, beeinflussen die beta-Zellfunktion (Abb. 1).

Die beta-Zellmasse wird bestimmt durch die beta-Zellneogenese aus Progenitorzellen, der beta-Zellproliferation und beta-Zellapoptose. Bei Typ-2-Diabetes ist das Gleichgewicht dieser Prozesse gestört.

Die Insulintherapie kann nur verzögert werden

Die weitere Verminderung der körpereigenen Insulinsekretion im Laufe des Typ-2-Diabetes führt zum sogenannten Sekundärversagen unter einer herkömmlichen Therapie mit oralen Antidiabetika, zur Verschlechterung der glykämischen Kontrolle und zur Notwendigkeit der exogenen Insulinsubstitution. Einzelne Studien über einen frühzeitigen Beginn einer Insulintherapie unmittelbar nach Diagnosestellung eines Typ-2-Diabetes konnten eine gegenüber oralen Antidiabetika längere Remissionsdauer aufzeigen.

Als ein Ziel in der Entwicklung neuer oraler Antidiabetika gilt es, beta-Zell-protektive Substanzen zu entwickeln. Protektive Effekte auf die beta-Zelle wurden für Glitazone und Inkretintherapeutika beschrieben (Tab.1), wobei die Daten großteils aus tierexperimentellen Studien stammen. Glitazone und Inkretintherapeutika (GLP-1 Analoga und DPP-4-Hemmer) zeigen dabei antiapoptotische Effekte. Glitazone verbessern die Insulinsekretionskapazität, reduzieren den Amyloidgehalt und fördern die Inselzellneogenese. Inkretintherapeutika stimulieren die Insulinsekretion und Insulinsynthese. In tierexperimentellen Untersuchungen induziert GLP-1 die Differenzierung von beta-Zellen aus duktalen Progenitorzellen und die Proliferation adulter beta-Zellen. Auch an isolierten humanen Pankreasinselzellen wurde unter Inkubation mit GLP-1 ein antiapoptotischer Effekt nachgewiesen.

Glitazone und ihr Wirkung auf die beta-Zellfunktion

Klinische Daten, die einen protektiven Effekt von oralen Antidiabetika auf die beta-Zellfunktion unterstützen, stammen bislang großteils aus Glitazon-Studien. So verbesserte sich die anhand von HOMA-Analysen ermittelte Betazellfunktion während der Glitazonbehandlung. Die Proinsulin-Sekretion nimmt unter Glitazon- therapie ab. Weitere Studien bei Typ-2-Diabetikern und Patienten mit gestörter Glucosetoleranz legen nahe, dass Glitazone möglicherweise das gestörte pulsatile Insulinsekretionsmuster in den pankreatischen beta-Zellen günstig beeinflussen. In der Proactive Studie konnte unter Pioglitazon der Zeitpunkt der Notwendigkeit einer Insulinisierung gegenüber der Kontrollgruppe verzögert werden. In weiteren Interventionsstudien zur Effektivität der Glitazonherapie wurde eine gegenüber dem Kontrollarm deutlich stabilere Reduktion der HbA1c-Werte nachgewiesen. Inwieweit Glitazone und Inkretintherapeutika bei Typ-2-Diabetes zum Erhalt der beta-Zellfunktion beitragen, werden erst Langzeitbeobachtungen aufzeigen können.

Abb. 1: Verminderung der beta-Zellfunktion und deren Genese
Zur Person
Prim. Univ.-Prof. Dr. Monika Lechleitner
Interne Abteilung
Landeskrankenhaus Hochzirl
Anna-Dengl-Haus
6170 Hochzirl
Fax: ++43/5238/501-54
E-Mail:
Tabelle 1 Beta-Zell Protektion Die Therapie zielt auf den Erhalt der beta-Zellfunktion über einen längeren Zeitraum ab
Stimulation der beta-Zell Proliferation und/oder NeogeneseÜberlebendauer/Apoptose
GLP-1 GLP-1
GIP GIP
DDP-IV inhibitors DDP-IV inhibitors
EGF Growth hormone
TZDs Hepatocyte growth factor
Growth hormone IGFs
Hepatocyte growth factor PTH-related peptide
Human placental lactogen  
INGAP  
IGFs  
PTH-related peptide  
Prolactin  
Keratinocyte growth factor  
Betacellulin  
EGF: Epidermal growth factor; GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptide; IGF: Insulin-like growth factor; INGAP: Islet neogenesis associated protein; PTH: Parathyroid hormone
Baggio LL, et al. Annu Rev Med. 2006;57:265-281.

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