zur Navigation zum Inhalt
 
Diabetologie 11. November 2009

Fettgewebe – diabetische Dyslipidämie als Schnittpunkt zur Atherosklerose

Heinz Drexel und Christoph Saely, Feldkirch

Was versteht man unter diabetischer Dyslipidämie?

Pathophysiologisch liegt dem Typ-2-Diabetes eine Insulinresistenz zu Grunde. Insulin ist ein antilipolytisches Hormon. Bei Insulinresistenz kommt es deshalb zu einer vermehrten Lipolyse von gespeicherten Triglyzeriden im Fettgewebe und damit zu einem Überschuss von freien Fettsäuren. Selbst postprandial geht die Lipolyse bei Insulinresistenz weiter, während normalerweise durch Insulin die Lipolyse gestoppt würde.

Veränderung des Lipidprofils

Ein gesteigerter Flux von freien Fettsäuren zur Leber steigert die hepatische Produktion von Triglyzeriden und Apo-B-haltigen triglyzeridreichen VLDL-Partikeln. Darüber hinaus ist der Abbau von Triglyzeriden aus VLDL-Partikeln durch die insulinsensitive Lipoproteinlipase bei Insulinresistenz zum Beispiel im Muskel gestört. Diese Effekte resultieren in höheren VLDL-Plasmakonzentrationen und damit in höheren Triglyzerid-Spiegeln. Über die Wirkung des Cholestinestertransferprotein (CETP) werden Triglyzeride aus triglyzeridreichen Lipoproteinen gegen Cholesterin aus cholesterinreichen Lipoproteinen (LDL, HDL) ausgetauscht. Die auf diese Weise in LDL bzw. HDL-Partikel gelangten Triglyzeride werden durch das Enzym hepatische Lipase hydrolysiert. Nachdem LDL und HDL zuvor über die Wirkung der CETP ihr Cholesterin abgegeben haben, sind sie nach Hydrolyse der im Austausch dafür aufgenommenen Triglyzeride kleiner. Die so entstandenen kleinen HDL-Partikel sind dysfunktional und haben eine kürzere Halbwertszeit in der Zirkulation: der HDL-Cholesterinspiegel sinkt. Die kleinen LDL-Cholesterin-Partikel sind wesentlich atherogener als größere LDL-Partikel: Sie gelangen u.a. leichter durch die endotheliale Basalmembran in die Gefäße, sind toxischer für das Endothel, adhärieren gut an Glukosaminogly-kanen der Gefäßwand und sind leichter oxydierbar.

 

Zusammenfassend entsteht die diabetische Dyslipidämie also auf dem Boden der Insulinresistenz durch einen vermehrten Anfall von Triglyzeriden, der zu niedrigem HDL-Cholesterin und kleinen LDL-Partikeln führt. Der Ausdruck „diabetische Dyslipidämie“ beschreibt die Trias hohe Triglyzeride, niedriges HDL-Cholesterin, und kleine atherogene LDL-Partikel.

Lipide und Atherosklerose bei Diabetes

Bereits die UKPDS-Studie konnte keine signifikante Reduktion makrovaskulärer (also atherosklerotischer) Ereignisse durch eine Glukosesenkung zeigen. Rezenter fanden auch ACCORD, ADVANCE und VADT keinen Einfluss einer aggressiven Glukosesenkung auf die Inzidenz atherosklerotischer Ereignisse. Die Wirksamkeit einer Lipidtherapie zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Diabetes ist im Gegensatz dazu sehr gut belegt.

 

Exemplarisch zeigte die CARDS-Studie eine Überlegenheit von 10 mg Atorvastatin versus Plazebo bei Patienten mit Diabetes in der Primärprävention. Eine große Metaanalyse mit über 18.600 Patienten aus 14 randomisierten Studien zeigte eine signifikante 22 %ige Reduktion von schweren koronaren Ereignissen bei Patienten mit Diabetes, welche in der gleichen Größenordnung lag wie die ebenfalls signifikante Ereignisreduktion bei nicht-diabetischen Patienten. Eine wichtige Subgruppenanalyse der TNT-Studie belegte ferner die Überlegenheit einer hochdosierten Atorvastatin 80 mg-Therapie über eine Standardtherapie mit 10 mg Atorvastatin bei Patienten, die sowohl an Diabetes als auch an einer koronaren Herzerkrankung litten. Basierend auf diesen Ergebnissen wird für diabetische Koronarpatienten ein LDL-Cholesterin von unter 70 mg/dl gefordert.

Schwer beherrschbare Pathogenesemechanismen

Diese großen Erfolge der Statintherapie sollten jedoch nicht die Aufmerksamkeit davon ablenken, dass die Mehrzahl der atherosklerotischen Ereignisse bei Patienten mit Diabetes durch eine Statintherapie nicht verhindert werden kann. Statine senken primär das LDL-Cholesterin. Wie weiter oben bereits ausgeführt, ist ein hohes LDL-Cholesterin aber nicht charakteristisch für die diabetische Dyslipid-ämie.

 

In der Tat ist, wie unsere Arbeitsgruppe kürzlich zeigen konnte, das Serum-LDL-Cholesterin bei Patienten mit Diabetes signifikant niedriger als bei Patienten ohne Diabetes (Saely et al., Int J Cardiol 2009). Die Apo-Lipoprotein-B-Spiegel hingegen sind bei Patienten mit Diabetes gleich hoch wie bei Patienten ohne Diabetes. Daraus ergibt sich ein niedrigeres LDL-Cholesterin pro Apo-B-Ratio bei diabetischen Patienten, und, da in jedem LDL-Partikel genau ein Apolipoprotein-B-Molekül vorhanden ist, eine kleinere LDL-Partikel-Größe. Die kleineren LDL-Partikel sind wie bereits besprochen sehr atherogen. Aus der kleineren LDL-Partikel-Größe bei Patienten mit Diabetes ergibt sich darüber hinaus bei gegebenem LDL-Cholesterin-Spiegel eine größere Zahl von atherogenen LDL-Partikeln, insgesamt also ein viel größerer Schaden für die Gefäßwand. Der gleiche LDL-Cholesterin-Spiegel ist also bei Patienten mit Diabetes schädlicher als bei Patienten ohne Diabetes. Das ist die pathophysiologische Grundlage für die strengeren LDL-Cholesterin-Zielwerte bei Patienten mit Diabetes.

Dyslipidämie als morbidester Faktor des metabolischen Syndroms

Durch potente Statintherapie können bei Patienten mit Diabetes heute niedrige LDL-Cholesterin-Zielwerte erreicht werden, die eigentliche diabetische Dyslipid-ämie (also die hohen Triglyzeride, niedriges HDL Cholesterin und die geringe Größe der LDL-Partikel) werden durch die Statintherapie nur gering beeinflusst.

 

Aktuelle Daten deuten jedoch auf eine ganz entscheidende Rolle der diabetischen Dyslipidämie als prognostischen Faktor bei Hochrisikopatienten mit Diabetes hin. Eine wichtige Analyse der TNT-Studie zeigte etwa, dass, auch wenn das LDL-Cholesterin sehr niedrig (< 70 mg/dl) war, ein niedriges HDL-Cholesterin signifikant mit vaskulären Ereignissen assoziiert war. In einer großen prospektiven Studie mit angiographierten Koronarpatienten fanden wir selbst einen engen Zusammenhang der diabetischen Dyslipidämie mit vaskulären Ereignissen, im Besonderen bei Patienten mit Diabetes (Drexel et al., Diabetes Care 2005). Wir konnten zeigen, dass von allen Komponenten des metabolischen Syndroms die Dyslipidämie die stärkste Wirkung auf atherosklerotische Ereignisse hat (Saely et al., Diabetes Care 2006). Eine ganz rezente Arbeit aus unserer Arbeitsgruppe fand darüber hinaus, dass die Trias von niedrigem HDL-Cholesterin, hohen Triglyzeriden und kleinen LDL-Partikeln ganz besonders auch bei statinbehandelten Koronarpatienten mit Diabetes ein signifikanter Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse bleibt (Drexel et al., Atherosclerosis 2009).

Therapie der diabetischen Dyslipidämie

Grundsätzlich kann die diabetische Dyslipidämie durch nicht-pharmakologische und durch pharmakologische Maßnahmen beeinflusst werden. Nicht-pharmakologische Optionen sind vor allem Gewichtsabnahme, aber auch gesteigerte körperliche Aktivität und das Beenden eines Nikotinabusus.

 

Die wichtigsten medikamentösen Optionen sind Fibrate und Nikotinsäure (erstere vor allem zur Triglyzeridsenkung, letztere ist das beste derzeit verfügbare Medikament zur HDL-Steigerung). Sehr große Hoffnungen wurden in die stark HDL-steigernden CETP-Inhibitoren gesetzt, der erste klinisch getestete CETP-Inhibitor Torcetrapib war jedoch mit einer erhöhten Mortalität assoziiert, das gesamte Entwicklungsprogramm wurde gestoppt. Andere CETP-Inhibitoren werden weiter klinisch geprüft. Ob das Konzept der CETP-Inhibierung letztendlich Erfolg hat, wird die Zukunft zeigen.

Evidenz der Fibrate und Nikotinsäure

Die klinische Evidenz für Fibrate und Nikotinsäure stammt größtenteils aus der Prä-Statinära. So konnte die VA-HIT-Studie eine signifikante Senkung von kardiovaskulären Todesfällen und nicht-tödlichem Herzinfarkt um 22 % zeigen (dieser Effekt war besonders stark ausgeprägt bei Patienten mit Diabetes), und das „Coronary Drug Project“ konnte eine geringe, aber signifikante Senkung der Gesamt-sterblichkeit durch Nikotinsäure zeigen (wieder war der Effekt bei diabetischen Patienten besonders stark ausgeprägt).

Sollte ein Statin mit einem Fibrat / Nikotinsäure ergänzt werden?

Unklar ist jedoch noch, ob eine HDL-steigernde/Triglyzerid-senkende Therapie einen zusätzlichen Nutzen bei bereits bestehender Statintherapie bringt. Diese wichtige Frage wird in drei großen laufenden Studien untersucht: der Lipidarm der ACCORD-Studie untersucht die Wirkung von Fenofibrat versus Plazebo bei mit Simvastatin behandelten Patienten mit Diabetes, die AIM-HIGH-Studie die Wirkung von Nikotinsäure versus Plazebo bei mit Simvastatin behandelten Patienten und die HPS-2-Thrive-Studie die Wirkung von Niacin in Kombination mit Laropiprant versus Plazebo bei Patienten, die eine LDL-senkende Therapie mit Simvastatin bzw. Ezetimibe erhalten. Die Ergebnisse dieser wichtigen Studien werden in den nächsten Jahren erwartet und könnten die Behandlung der diabetischen Dyslipid-ämie revolutionieren.

Zur Person
Univ.-Doz. Dr. Christoph H. Saely
Abteilung für Innere Medizin
VIVIT – Vorarlberg Institute for Vascular Investigation and Treatment
Landeskrankenhaus Feldkirch
Universitäres Lehrkrankenhaus
Carinagasse 47
6807 Feldkirch
Fax: ++43/5522/303 7533
E-Mail:
Zur Person
Prim. Univ.-Prof. Dr. Heinz Drexel
Abteilung für Innere Medizin
VIVIT – Vorarlberg Institute for Vascular Investigation and Treatment
Landeskrankenhaus Feldkirch
Universitäres Lehrkrankenhaus
Carinagasse 47
6807 Feldkirch
Fax: ++43/5522/303 7533
E-Mail:

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben