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Diabetologie 16. September 2009

Langzeit-Insulin-Analoga in der Therapie von Typ-2-Diabetes

Anwendung ist einfach, sicher und effizient.

Viele Typ-2-Diabetiker benötigen im Lauf ihrer Erkrankung früher oder später Insulin, wobei die Verabreichung eines lang wirksamen Insulins bzw. Insulinanalogons die einfachste – und leitlinienkonforme – Art ist, eine Insulinisierung zu beginnen. Ein aktuelles Positionspapier der Expertengruppe der Österreichischen Diabetesgesellschaft (ÖDG) fasst die Datenlage zusammen.

Therapieziele bei Diabetes mellitus (DM) sind v.a. das Vermeiden von mikro- und makrovaskulären Komplikationen, schweren Hypo- und Hyperglykämien sowie die Erhaltung der Lebensqualität. Diese Ziele können nur mit konsequenter Behandlung erreicht werden. Die aktualisierten Leitlinien der Österreichischen Diabetesgesellschaft (ÖDG) empfehlen ein HbA1C unter 6,5 Prozent (optimal) bzw. unter sieben Prozent (zufriedenstellend), einen Nüchternblutzucker (NBZ) unter 110 mg/dl sowie einen postprandialen Zwei-Stunden-Blutzucker unter 135 mg/dl.

Die einfachste Form des Beginns einer Insulintherapie ist die Verabreichung eines lang wirksamen Insulins zusätzlich zur bestehenden oralen antidiabetischen Therapie (OAD). Diese Therapieform steht auch im Einklang mit den Leitlinien der ÖDG und der ADA/EASD und hat sich weltweit etabliert. Diese Entwicklung spiegelt sich jedoch in Österreich nicht wider (siehe Grafik).

Mehrere Studien belegen die Vorteile von lang wirksamen Insulinanaloga bei Initiierung einer Insulintherapie bei bisher nicht mit Insulin behandelten Patienten mit Typ-2-DM. Die 44 Wochen dauernde APOLLO-Studie verglich eine basal unterstützte orale Therapie mit Insulin glargin mit einer prandialen Therapie mit dreimal täglich Insulin lispro. 418 Patienten, die unzureichend mit OAD eingestellt waren, wurden randomisiert entweder mit einmal täglich Insulin glargin oder mit dreimal täglich Insulin lispro behandelt. Beide Regimes erwiesen sich als gleich wirksam in Bezug auf die Senkung des HbA1C-Werts. Insulin glargin ist bei gleicher Wirksamkeit eine einfachere Therapie, birgt ein um 78 Prozent geringeres Hypoglykämierisiko, erfordert weniger Injektionen, weniger Blutzuckerselbstmessungen und erreicht eine höhere Behandlungszufriedenheit der Patienten im Vergleich zu prandialer Therapie mit Insulin lispro.

Die TRIPLE-Therapiestudie verglich über 24 Wochen eine Therapie mit zwei OAD (Sulfonylharnstoff [SH] und Metformin) und zusätzlich Insulin glargin versus ein drittes OAD. Die 217 Teilnehmer setzten ihre Behandlung mit SH und Metformin fort und erhielten als Startdosis entweder Insulin glargin 10 E/Tag oder Rosiglitazon 4 mg/Tag. Zu Studienende erreichte Insulin glargin (im Durchschnitt 38 IE/Tag) in Kombination mit Sulfonylharnstoff und Metformin eine ähnliche HbA1C-Verbesserung (–1,7 %) wie die zusätzliche Maximaldosis von Rosiglitazon (–1,5 %). Eine signifikant höhere HbA1C -Reduktion wurde mit Insulin glargin erreicht, wenn das Ausgangs-HbA1C 9,5 Prozent oder höher war. Im Vergleich zu Rosiglitazon traten mit Insulin glargin zwar mehr Hypoglykämien auf, insgesamt jedoch weniger unerwünschte Ereignisse. Weitere Vorteile von Insulin glargin waren günstige Veränderungen im Lipidstoffwechsel bei geringeren Therapiekosten.

Die AT.LANTUS-Studie untersuchte zwei verschiedene Algorithmen über 24 Wochen bei insgesamt 4.961 Patienten mit Typ-2-DM. Ziel war der Vergleich zweier Algorithmen für die Start- und die Erhaltungsphase mit Insulin glargin bezüglich schwerer, symptomatischer und nächtlicher Hypoglykämien.

Eine rezente Arbeit der AT.LANTUS-Autoren greift die nicht mit Insulin vorbehandelte Population dieser Studie heraus. 865 Patienten aus der Gesamtpopulation waren nur mit OAD vorbehandelt, 340 erhielten in Folge Insulin glargin plus ein OAD, 525 erhielten Insulin glargin und mehr als ein OAD. Bei Patienten, die mit Insulin glargin und OAD behandelt wurden, zeigte die Studie eine signifikante HbA1C-Reduktion von Ausgangs- zu Endpunkt und ein geringes Hypoglykämierisiko (schwere Hypoglykämien < 1 %).

Die Frage, ob eine Basalinsulin-Therapie zusätzlich zu oralen Antidiabetika helfen kann, die angestrebten Therapieziele früher zu erreichen, beantwortet die INSIGHT-Studie. 19 Diabetesspezialisten und 34 Allgemeinmediziner in Kanada nahmen an dieser 24-wöchigen Untersuchung teil. 405 Patienten wurden entweder auf Insulin glargin zusätzlich zu bestehenden OAD und Selbsttitration oder auf einen Behandlungsarm randomisiert, in dem die Optimierung der Glukose-Stoffwechselkontrolle mit OAD durch den Arzt erfolgte. Als primärer Endpunkt wurde der Prozentsatz der Patienten definiert, die mindestens zwei aufeinander folgende HbA1C-Werte 6,5 Prozent oder weniger erreichen. In der Insulin glargin plus OAD-Gruppe erreichten 17,5 Prozent der Patienten den primären Endpunkt, in der Kontrollgruppe mit 10,1 Prozent signifikant weniger (p = 0,049). Patienten mit Insulin glargin plus OAD erreichten eine größere Reduktion von HbA1C, NBZ, Gesamt-Cholesterin, Nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden.

Allgemeinmediziner versus Spezialisten

Eine Post-hoc-Analyse dieser Stuzeigt, dass Allgemeinmediziner sehr einfach und mit gutem Erfolg die basal unterstützte orale Therapie implementieren können. Patienten beider Betreuungsgruppen erreichten ähnliche HbA1C-Reduktionen, NBZ-Werte und Hypoglykämieraten. Patienten bei Allgemeinmedizinern erzielten eine signifikant größere HbA1C-Reduktion unter Insulin glargin plus OAD im Vergleich zu optimierten OAD (Allgemeinmediziner: –1,64 % vs. –1,26 %; p = 0,0058; Spezialisten: –1,41 % vs. –1,24 %; p = 0,3331).

Einen Fokus auf ältere Patienten legte eine 24-wöchigen Untersuchung von G. Papa et al. (Acta Diabetol 2008; 45: 53–9) Analysiert wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin glargin einmal täglich (Startdosis 10 E abends) als Add-On zu bestehender OAD-Therapie im Vergleich zu intensivierter oraler Therapie bei älteren Patienten (über 65 Jahre) mit schlechter Glukosekontrolle (Ausgangswerte HbA1C: 9,3 % [Insulin-glargin-Gruppe] vs. 8,5 % [optimierte OAD-Gruppe]) analysiert. Die zusätzliche Gabe von Insulin glargin (durchschnittliche Tagesdosis: 14,9 E) erwies sich als genauso wirksam wie die Steigerung der OAD, aber sicherer im Hinblick auf das Hypoglykämierisiko (23 vs. 79 Ereignisse; p = 0,03).

An der „Treat to Target“-Studie nahmen 756 übergewichtige, schlecht eingestellte PatientInnen mit Typ-2-DM teil. Sie erhielten zusätzlich zur OAD-Therapie abends NPH-Insulin oder Insulin glargin, wobei das Ziel ein NBZ-Wert ≤ 100 mg/dl war. Der mittlere NBZ war nach 24 Wochen Studiendauer mit 117 bzw. 120 mg/dl in beiden Gruppen annähernd gleich, ebenso das mittlere HbA1C, das knapp unter sieben Prozent lag. In beiden Gruppen erreichten um die 60 Prozent der Teilnehmer ein HbA1C ≤ 7 Prozent, jedoch erreichten signifikant mehr Patienten unter Insulin glargin dieses Ziel ohne nächtliche Hypoglykämie. Ähnliches gilt auch für Insulin detemir, wie eine Arbeit von Hermansen et al. (Diabetes Care 2001; 24: 296–301) zeigt.

Zusammenfassung

Die Datenlage zeigt, dass die Anwendung von lang wirksamen Insulinanaloga bei Patienten mit Typ-2-DM, die mit OAD unzureichend eingestellt sind, einfach, sicher und effizient ist. Auf Grund der vorliegenden Daten kann ein Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Lantus® und einem erhöhten Krebsrisiko weder bestätigt noch ausgeschlossen werden. Um eine gültige Aussage treffen zu können, sind weitere Analysen und Untersuchungen von Studien und Datenbanken, welche derzeit durchgeführt werden, notwendig. Nationale und internationale Fachgesellschaften sehen derzeit keinen Grund, eine bestehende Therapie mit Insulin glargin zu ändern. Insofern lässt sich sagen, dass die Therapieoption mit lang wirksamen Insulinanaloga (validiert insbesondere für Insulin glargin) dem Arzt und dem Patienten die Entscheidung für den Beginn einer Insulintherapie erleichtern und daher uneingeschränkt zur Verfügung stehen sollte.

Prof. Ludvik ist an der Universitätsklinik für Innere Medizin III der MedUni Wien tätig, Dr. Brath an der Diabetesambulanz im Gesundheitszentrum Süd in Wien, Dr. Wascher an der 1. Medizinische Abteilung des Wiener Hanusch-Krankenhaus und Prof. Toplak an der Universitätsklinik für Innere Medizin der MedUni Graz.

 

Der Originalartikel inklusive Literaturquellen ist nachzulesen im Magazin Wiener klinische Wochenschrift 2009; 121: 473–82

© Springer-Verlag, Wien

Prof. Dr. Bernhard Ludvik, Dr. Helmut Brath, Dr. Thomas Wascher und Prof. Dr. Hermann Toplak für die ÖDG, Ärzte Woche 38 /2009

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