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Prof. Dr. Thomas Stulnig, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Klinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien
 
Diabetologie 9. September 2009

Stoffwechsel und Entzündung – zwei Gegenspieler

Europäische Forscher unter österreichischer Federführung suchen gemeinsam nach neuen Schlüsselmolekülen.

Rund 15 Prozent der Bevölkerung sind adipös, noch wesentlich mehr übergewichtig, mit steigender Tendenz. Adipositas führt zu einer deutlichen Risikoerhöhung für metabolische und kardiovaskuläre Erkrankungen. Dabei spielen Entzündungsvorgänge eine zentrale Rolle. Die Suche nach Schlüsselmolekülen sowie in der Folge nach Substanzen, mit denen sich dieses Risiko senken lässt, läuft auf Hochtouren. Österreich ist im Rahmen eines EU-Projektes an vorderster Stelle mit dabei.

Seit 1. Jänner 2008 läuft das TOBI-Projekt (Targeting Obesity driven Inflammation), ein auf drei Jahre anberaumtes Projekt im siebenten Rahmenprogramm der Europäischen Kommission (Fördervertrag Nr. HEALTH-F2-2007-201608). Ziel dieser Kooperation von zehn Partnern aus fünf Ländern – Universitäten und Unternehmen – ist die Suche nach neuen Molekülen zur Behandlung der Adipositas-assoziierten Entzündung. Der Koordinator von TOBI, Prof. Dr. Thomas Stulnig, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Klinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien, erklärt im Gespräch mit der Ärzte Woche Hintergründe und Ziele des Forschungsprojektes.

Worum geht es im TOBI-Projekt und wer nimmt daran teil?

STULNIG: Die besten Experten aus ganz Europa arbeiten im Projekt TOBI zusammen. Wir als Medizinische Universität Wien koordinieren dieses Projekt, daneben wirken noch zwei andere österreichische Institutionen mit, die Universität Graz und das Unternehmen Pharm-analyt Labor GmbH. Gemeinsam mit unseren internationalen Partnern suchen wir nach neuen Zielmolekülen, um letztendlich Medikamente zu entwickeln, die die Entzündungsvorgänge bei Adipositas hemmen können. Im Rahmen des Projekts kommen dabei die unterschiedlichsten Methoden zur Anwendung, von molekularen Techniken bis hin zu klinischen Studien. Die Erforschung der Entzündungsmechanismen im Fettgewebe steht derzeit im Fokus der öffentlichen Gesundheitsdebatte, besonders angesichts der dramatischen Zunahme der Adipositas in der Bevölkerung und der Tatsache, dass nachhaltige Gewichtsabnahme sehr schwierig ist. Die Langzeiterfolge bei der Gewichtsreduktion sind gering – mit Ausnahme von chirurgischen Maßnahmen. Daher wird es immer wichtiger, nach neuen Möglichkeiten zu suchen, mit denen das deutlich erhöhte Risiko für Diabetes und Herzkreislauferkrankungen bei adipösen Patienten gesenkt werden kann. Kurz gesagt: Es gibt 15 Prozent adipöse und noch deutlich mehr übergewichtige Patienten. Die zentrale Frage ist: Wie können wir diese Menschen schützen?

Eine wichtige Erkenntnis ist, dass bei adipösen Patienten die Entzündungsparameter erhöht sind. Daher erforschen wir die Zusammenhänge zwischen diesen Entzündungsparametern und Adipositas: Warum weist das Serum eines Patienten überhaupt erhöhte Entzündungswerte auf, und wie beeinflusst dies wiederum den Stoffwechsel?

Wie viel ist über die ursächlichen Zusammenhänge bekannt?

STULNIG: Das Fettgewebe spielt bei der Entstehung von Entzündungsvorgängen in adipösen Patienten die wichtigste Rolle: Vergrößern sich die Adipozyten, führen vermutlich veränderte Nährstoffflüsse im Fettgewebe und in den Fettzellen selbst zu diesen Entzündungsvorgängen. Dies führt zu einem Stress der Fettzellen, die daraufhin Zytokine und Chemokine sezernieren; diese bewirken, dass die Entzündungszellen ins Fettgewebe wandern. Diese Entzündungszellen sind es, die die Entzündung erst richtig in Gang bringen: Fettzellen werden gehemmt und geraten dadurch in noch größeren Stress. Es entsteht ein Circulus vitiosus: Zuerst werden Entzündungsmediatoren produziert, die dann die Funktion des Gewebes, nämlich Fett zu speichern, beeinträchtigen.

Was sind die Folgen des Kreislaufs?

STULNIG: Das Problem ist, dass das Fettgewebe nicht so viel Fett aufnehmen kann, wie es auf Grund der übermäßigen Energiezufuhr über die Nahrung sollte. Wenn keine neuen Fettzellen gebildet werden können, bleibt dem Gewebe nur die Möglichkeit, vorhandene Fettzellen zu vergrößern. Dabei scheint es hier eine Obergrenze für Fettzellen zu geben, ab der die Stoffwechselvorgänge in der Fettzelle nicht mehr geordnet ablaufen. Dies wiederum führt dazu, dass die betroffenen Fettzellen in Stress geraten: sie senden Signale in Form von Entzündungsmediatoren aus, den sogenannten Adipokinen.

Adipokine sind Botenstoffe aus dem Fettgewebe, wobei nur wenige Adipokine ausschließlich im Fettgewebe produziert werden. Bei einem Großteil der Adipokine handelt es sich um Mediatoren von Entzündungen. So weiß man zum Beispiel, dass das Adipokin Interleukin-6 im Serum von massiv adipösen Patient hauptsächlich im Fettgewebe produziert wird – mit Ausnahme einer akuten Erkrankung. Interleukin-6 steuert wiederum andere Entzündungsmarker, beispielsweise das C-reaktive Protein (CRP).

Wie kommt es dann zu Diabetes?

STULNIG: Ein wesentlicher Grund für die Entstehung von Diabetes liegt darin, dass Entzündungsmediatoren die Stoffwechselregulation im Fettgewebe und anderen Geweben stören. Die meisten Adipokine hemmen den Stoffwechsel, und hemmende Wirkung erfolgt über spezielle Mechanismen. Dabei spielen signalübertragende Moleküle in der Zelle eine wesentliche Rolle, die sowohl als Entzündungssignale als auch metabolische Signale wirken können. Wichtig ist hier z.B. die Kinase JNK (c-jun N-terminale Kinase, Anm.), die durch Entzündungsmediatoren aktiviert wird und in der Folge zur Hemmung von Phosphorylierungen führt, die für die Aktivierung der Insulinausschüttung nötig sind. Damit wird die Insulinwirkung in der Zelle blockiert. Dies ist die Basis des Typ-2-Diabetes.

Welche Einflüsse werden hier auf das Herzkreislaufsystem manifest?

STULNIG: Aus klinischen Daten ist bekannt, dass erhöhte Entzündungswerte auch mit einem deutlich erhöhten Risiko für Herzkreislauferkrankungen einhergehen. PatientInnen mit Metabolischem Syndrom haben ein unterschiedlich hohes Risiko für eine Herzkreislauferkrankung, je nachdem, ob sie grenzwertig hohe oder ganz niedrige CRP-Konzentrationen im Serum aufweisen.

Wo sehen Sie vor diesem Hintergrund therapeutische Ansätze?

STULNIG: Es gibt noch keine gezielte entzündungshemmende Maßnahme, mit der Fettgewebsentzündungen unterdrückt und daraus ableitend die Stoffwechselvorgänge verbessert werden können. Die Erforschung solcher Maßnahmen ist derzeit im Fokus zahlreicher Bemühungen – beispielsweise in unserem EU-Projekt TOBI, in dem wir untersuchen, wer die kritischen Spieler in diesem Entzündungsvorgang im Fettgewebe sind und wo man eingreifen könnte, um diesen Circulus vitiosus – Entzündung hemmt Stoffwechsel, dies wiederum fördert die Entzündung – zu unterbrechen.

Wie lange wird es dauern, bis Medikamente zur Verfügung stehen?

STULNIG: Wesentlich ist die Identifikation kritischer Zielmoleküle der Fettgewebsentzündung. In der Vormarktphase gibt es bereits Substanzen, die ursprünglich für andere Indikationen entwickelt wurden, bei denen aber auch andere interessante Wirkungen entdeckt wurden: jene Zielmoleküle, die sie angreifen, spielen auch in der Konstellation Adipositas – Entzündung eine Rolle. Dabei handelt es sich etwa um Hemmer von Botenstoffen, die Entzündungszellen ins Gewebe locken. Eingehende Untersuchungen mit diesen Substanzen sollten rascher Ergebnisse liefern. Bis heute ist am Markt aber nichts dergleichen erhältlich.

Bei Zielmolekülen, die gerade erst identifiziert werden, ist es schwierig, einzuschätzen, wann entsprechende Medikamente auf den Markt kommen werden. Wir wissen von anderen entzündlichen Erkrankungen, dass es kritische Mediatoren gibt, wie z. B. den Tumor Nekrose Faktor (TNF)-alpha, der bei der rheumatoiden Arthritis eine wichtige Rolle spielt. Wird er gehemmt, kommt es zu einer massiven Verbesserung des Krankheitsverlaufes. Bei der Adipositas-induzierten Entzündung ist die Forschung noch nicht so weit, aber der Schwerpunkt liegt deutlich in der Identifizierung von kritischen Zielmolekülen, die dann spezifisch behandelt werden können.

Das Gespräch führte Dr. Monika Steinmaßl-Wirrer

Dr. Monika Steinmaßl-Wirrer, Ärzte Woche 37 /2009

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