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Angiologie 8. April 2008

Die Früherkennung wird immer wichtiger

Von Prim. Prof. Dr. Michael Schirmer, Klagenfurt

Der Morbus Adamantiades-Behçet (oder kurz Mb. Behçet genannt) ist eine Systemerkrankung, die kleine, mittlere und große Arterien und Venen betreffen kann. Diese bei uns seltenere Erkrankung kommt vor allem entlang der Seidenstraße, aber auch in den USA und Europa vor. In Österreich betrifft die Erkrankung zwei von 100.000 Einwohnern, etwa 50 Prozent der Behçet-Patienten sind türkischer oder italienischer Abstammung.
Klinisch imponieren nicht nur die oralen und genitalen rezidivierenden Ulzerationen gemeinsam mit Haut- und/oder Augenbeteiligung, sondern auch seltenere Manifestationen. Durch die Verfügbarkeit der Biologika gibt es auch bei dieser immunmediierten Erkrankung neue Therapieoptionen.

 Morbus Behcet
Orale Ulzerationen, die für Morbus Behçet verdächtig sind.

Foto: Abteilung für Innere Medizin, Krankenhaus der Elisabethinen, Klagenfurt

Diagnose als klinische Herausforderung

Seit 1990 sind die Internationalen Kriterien für die Diagnose des Mb. Behçet (ISG-Kriterien, siehe Tabelle) etabliert, auch wenn diese Kriterien klar für wissenschaftliche Zwecke und nicht für die klinische Praxis entwickelt wurden. Aufgrund der hohen Spezifität der ISG-Kriterien erfüllen jedoch etwa drei Prozent der Patienten mit klinisch sicherem Mb. Behçet ohne orale Ulzerationen nicht diese Diagnosekriterien. Deshalb sind die ISG-Kriterien für die klinische Praxis nicht immer hilfreich und Patienten mit selteneren Manifestationen wie akutem ZNS-Infarkt, Gefäßmanifestationen, Arthritis oder gastrointestinalen Läsionen unter Umständen nur durch modifizierte Kriterien zu diagnostizieren (siehe Tabelle). Dies kann für die frühe Diagnostik des Mb. Behçet von entscheidender Bedeutung sein. In Gebieten mit niedriger Prävalenz des Mb. Behçet wie in Österreich ist ohnedies die frühe Diagnose eine besondere Herausforderung.

Neue Behandlungsansätze durch Biologika

Die Wahl der Therapie hängt stark von Art und Ausmaß der Organbeteiligung und bestehenden Komorbiditäten ab. Das am meisten gefährdete Organ (vor allem ZNS, Augen, aber auch Herz und Gefäße) ist jeweils für die Therapieauswahl entscheidend. Bei mukokutanen Läsionen wirken lokale Kortikosteroide, Colchicin, niedrig dosiertes Thalidomid, Dapson und Interferon-alpha, während systemische Kortikosteroide beim Erythema nodosum zur Anwendung kommen, wenn dieses auf Colchicin refraktär bleibt.
Obwohl die Behandlung der Augenmanifestationen (Cyclosporin, Interferon-alpha, TNF-Blocker) und der Pulmonalarterien-Aneurysmata in den letzten Jahren deutlich verbessert wurde, bleibt die Behandlung der vitalen Manifestationen wie ZNS-Beteiligung und Thrombophilie noch immer sehr oft empirisch. Jedenfalls erreicht keine der immunsuppressiven Therapien eine echte Heilung der Erkrankung. Auch wenn bei einigen Patienten die Erkrankung im Laufe der Jahre sogar „ausbrennt“, kommt es bei anderen doch oft zu einem progredienten Verlauf mit Organschädigung.
Erst heuer wurde ein internationaler Konsens vorgestellt, der die bisherigen Erfahrungen mit TNF-Blockern bei Behçet-Patienten zusammenfasst und darauf aufbauend versucht, Empfehlungen zu ihrer Anwendung zu geben. Die neuen Biologika wie Etanercept, Infliximab und Adalimumab werden ohnedies in der Therapie der rheumatoiden Arthritis, der Spondyloarthropathien, dem Morbus Crohn und bei Psoriasis bereits mit akzeptablem Nebenwirkungsprofil eingesetzt. Bei Morbus Behçet wurden bisher etwa 300 Patienten mit TNF-Blockern behandelt, insbesondere bei schwerem Krankheitsverlauf.
Der Evidenzgrad für Infliximab ist nicht sehr hoch, trotzdem wurde dieser TNF-Blocker bisher am häufigsten bei Behçet-Patienten mit bedrohlichen Augenmanifestationen eingesetzt. Zudem wurden bei einer Mehrheit der Patienten mit oralen und genitalen Ulzerationen oder Arthritis ein rasches und gutes Ansprechen beobachtet, wobei meist eine Dosis von 3–5 mg/kg verabreicht wurde. Für Etanercept wurde hingegen in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie gezeigt, dass zweimal 25 mg/Woche über vier Wochen die meisten mukokutanen Läsionen rasch unterdrückt. Für Adalimumab gibt es ebenfalls Hinweise, dass es bei Behçet-Patienten wirksam sein kann.
Für die Sicherheit der Anwendung ist es auf jeden Fall wichtig, Infektionen, Malignome, Herzinsuffizienz und demyelinisierende Erkrankungen zu bedenken.
Die bisherige Rate an Nebenwirkungen scheint jedenfalls für Behçet-Patienten nicht anders zu sein als bei den anderen Indikationen von TNF-Blockern. Das bei zwei Patienten berichtete Auftreten von Psoriasis-Plaques, eine Augenblutung und zwei Fälle von Tuberkulose sind zu erwähnen.

 Kasten

Empfehlungen für TNF-Blocker bei Morbus Behçet

Es ist ganz klar, dass randomisierte Studien bisher fehlen und diese Empfehlungen vor allem auf den bisherigen Erfahrungen beruhen. Im Einzelfall jedoch können für besonders schwere und therapieresistente Manifestationen des Morbus Behçet nach Ausschluss von Kontraindikationen und Abwägen des Neben-wirkungsrisikos durchaus auch TNF-Blocker in Erwägung gezogen werden. Sie sollten dabei eher als Ergänzung zur etablierten Therapie gesehen und die Patienten jedenfalls engmaschig kontrolliert werden.
Als „schwer“ sind zum Beispiel Patienten mit zwei oder mehr Rezidiven einer posterioren Uveitis pro Jahr oder einem chronischen zystoiden Makulaödem anzusehen, ebenso wie Patienten mit aktiver ZNS-Manifestation, Darmbeteiligung, Arthritis oder mukokutanen Läsionen, die die Lebensqualität stark beeinträchtigen und wenn keine etablierten Therapiealternativen in Betracht kommen. Die anteriore Uveitis kann üblicherweise lokal behandelt werden. Für die Therapie einer Gefäßbeteiligung bei Behçet gibt es bisher keine Erfahrungen.
Für mukokutane Läsionen liegt bisher die einzige placebokontrollierte Studie mit Etanercept vor. Etanercept scheint wiederum bei rezidivierender nichtinfektiöser Uveitis nicht so wirksam zu sein wie Infliximab; einzelne Patienten ohne Ansprechen auf Etanercept sprachen auf Infliximab an. Bei Augenmanifestationen spricht auch das rasche Ansprechen einer einzigen Infusion (5 mg/kg KG) für Infliximab.
Nach dem ersten Ansprechen kann dann niedrig dosiertes Cyclosporin A oder Azathioprin in Kombination mit niedrig dosiertem Kortikosteroid als Dauertherapie eingesetzt werden. Bei Rezidiven wurden bereits sechs- bis achtwöchige Infusionen von Infliximab (5 mg/kg KG) bis zu zwei Jahre lang eingesetzt. Es gibt jedenfalls bisher keinen direk-ten Vergleich zwischen den verfügbaren TNF-Blockern.
Auf jeden Fall muss der Patient im Einzelfall voll über die spezielle Situation mit TNF-Blockern bei Morbus Behçet, die spezifischen Gründe für die Indikation und die Risiken einer TNF-Blocker-Therapie aufgeklärt werden und die Anwendung entsprechend begründet sein. Das übliche Screening auf Infektionen (Tbc) und Malignome ist auf jeden Fall vor Therapiebeginn indiziert.

 Fazit für die Praxis

Literatur beim Verfasser.

Kontakt: Prim. ao. Univ.-Prof. Dr. Michael
Schirmer, Abteilung für Innere Medizin,
Krankenhaus der Elisabethinen, Klagenfurt
E-Mail:

Schirmer, rheuma plus 1/2008

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