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Angiologie 22. November 2007

Primär-systemische Vaskulitiden

Von Dr. Andrea Trenkler, Linz

Diagnose und Therapie von systemischen Vaskulitiden stellen noch immer eine Herausforderung im klinischen Alltag dar. Dies liegt daran, dass das Krankheitsbild je nach Art und Aggressivität des Organbefalls eine große Variabilität in der Präsentation der klinischen Symptomatik aufweist. Eine rasche Diagnosestellung und Etablierung einer adäquaten Therapie ist aber für die Morbidität und Mortalität der Patienten entscheidend.
Vaskulitiden sind eine heterogene Krankheitsgruppe mit dem gemeinsamen Merkmal einer entzündlichen Veränderung der gesamten Gefäßwand oder deren Anteilen, die prinzipiell in allen Gefäßregionen des Körpers auftreten kann und zu klinisch sehr vielfältigen Erscheinungsbildern führt. Um zur Diagnose einer Vaskulitis zu gelangen, ist es daher von Bedeutung, bei unklaren klinischen Symptomen überhaupt an die Diagnose einer Vaskulitis zu denken. Häufig gehen der Erkrankung unspezifische Allgemeinsymptome (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß), verbunden mit Myalgien und Arthralgien, voraus.
Die Kombination aus anamnestischen Angaben, klinischen Symptomen, laborchemischer Diagnostik und Immunserologie, bildgebenden Verfahren und histologischem Befund können dann zur Diagnose „Vaskulitis“ führen.
Es bedarf meist einer interdisziplinären Zusammenarbeit (Kliniker, Labordiagnostiker, Radiologen, Immunpathologen), um zur richtigen Diagnose zu gelangen und in weiterer Folge eine dem Krankheitsausmaß und der Organbeteiligung entsprechende Therapie durchführen zu können.
Vaskulitiden können sekundär bei Infektionen, Autoimmunerkrankungen sowie medikamentös induziert auftreten oder aber idiopathischer (primärer) Natur sein. Die morphologische Definition einer Vaskulitis umfasst die Leukozyteneinwanderung in die Gefäßwand mit Zerstörung der Wandstruktur und nachfolgender Gewebeischämie und Nekrose des Gefäßes.
In Anbetracht der noch unvollständigen Kenntnis der Ätiologie und Pathogenese der primären Vaskulitiden orientiert sich die zur Zeit gebräuchlichste Einteilung an dem prädominanten Muster des Gefäßbefalls (Vaskulitiden kleiner, mittelgroßer und großer Gefäße) – entsprechend der Klassifikation von Chapel Hill (siehe Tabelle 1).
Innerhalb der Gruppe der Vaskulitiden der kleinen Gefäße werden die so genannten ANCA-assoziierten Vaskuliti­den – die Wegener’sche Granulomatose (WG), die mikroskopische Polyangiitis (MPA) und das Churg-Strauss-Syndrom (CSS) – abgegrenzt.
Im Folgenden soll auf diese drei Krankheitsbilder, die durch den Nachweis antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper charakerisiert sind und in ihrer klinischen Symptomatik einige Gemeinsamkeiten aufweisen, näher eingegangen werden.
ANCA sind Autoantikörper, die mit in den Granula der polymorphnukleären Granulozyten enthaltenen Enzymen reagieren. Sie werden mittels indirekter Immunfloureszenz nachgewiesen. Aufgrund des Floureszenzmusters unterscheidet man cytoplasmatische (c-)ANCA von den perinucleären (p-)ANCA.
Für die c-ANCA wurde als bindendes Antigen die Proteinase 3 (PR3) und für die p-ANCA die Myeloperoxidase (MPO) identifiziert. Der spezifische Nachweis erfolgt mittels ELISA (enzyme-linked immunosorbent assays) im Anschluss an einen positiven Immunfluoreszenz-Befund. In der Diagnostik der Vaskulitis wird die Durchführung beider Tests empfohlen, da so die höchste Spezifität und Sensitivität zu erwarten ist. c-ANCA (Anti-PR3) kommen bei mindestens 70 Prozent der Patienten mit aktiver Wegener’-scher Granulomatose vor. Ihre Sensitivität beträgt in der Generalisationsphase 95 Prozent. Ist die Krankheitsaktivität lokalisiert, z.B. limitiert auf den HNO-Bereich, so sind c-ANCA in etwa 40 Prozent positiv.
p-ANCA sind meist mit einer mikroskopischen Polyangiitis oder dem Churg-Strauss-Syndrom assoziiert. Allerdings muss bedacht werden, dass bis zu 20 Prozent der Patienten mit Vaskulitis ANCA-negativ sind. Umgekehrt ist der Nachweis von ANCA allein noch kein Beweis für das Vorliegen einer Vaskulitis.

Klinik der ANCA-assoziierten systemischen Vaskulitiden (AASV)

Wegener’sche Granulomatose (WG)

Die Wegener’sche Granulomatose ist eine nekrotisierende, granulomatöse Entzündung der kleinen und mittleren Gefäße, die überwiegend den Respirationstrakt und die Nieren befällt. Häufig beginnt die Erkrankung mit einer chronisch ulzerierenden Rhinitis und Sinusitis mit hämorrhagisch purulentem Sekret. Dieses Initialstadium kann oft über einen langen Zeitraum als lokal begrenzte Erkrankung bestehen. Folge einer Nasenseptumnekrose mit Perforation ist die typische Sattelnasenbildung.
In der Generalisationsphase kommt es zur nekrotisierenden Vaskulitis mit Befall von Lunge und Niere (pulmo-renales Syndrom). In der Lunge finden sich noduläre Verschattungen, bei Auftreten einer Kapillaritis mit ausgedehnten Infiltrationen kann es zu lebensbedrohlichen Lungenblutungen kommen. Die Nierenbeteiligung ist durch eine nekrotisierende „crescentic“ Glomerulonephritis charakterisiert. Das klinische Bild reicht in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium von einer asymptomatischen Mikrohämaturie und Proteinurie bis hin zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz.
In der Histologie findet man eine pauci-immune nekrotisierende Glomerulonephritis mit glomerulären, fibrinoiden Schlingennekrosen mit so genannten Halbmondbildungen. Sind mehr als 50 Prozent der Glomeruli betroffen, spricht man von einer rapid progressiven Glomerulonephritis. Die Prognose der Nierenfunktion hängt im Wesentlichen vom Kreatinin bzw. der Clearance bei Therapiebeginn ab, weshalb nochmals auf die Bedeutung einer frühen Therapie hingewiesen werden soll. Histologisch ist die Zahl der unauffälligen Glomeruli der beste Prädiktor der Prognose der Nierenfunktion.
Häufig sind auch Muskeln, Gelenke, Haut und Auge betroffen. Im Prinzip kann aber jedes Organ befallen sein (siehe Tabelle 3).
Für die Wegener’sche Granulomatose wurden folgende ACR(American College of Rheumatology)-Kriterien definiert:

• Nasale oder orale Entzündung (hämorrhagisch/ulzerierend/purulent)
• Thorax-Röntgen: noduläre Veränderungen oder anhaltende pulmonale Infiltrationen mit Kavernenbildung
• Urin: nephritisches Sediment (Erythrozyturie, Erythrozytenzylinder; Proteinurie unter 3 g)
• Histologie: granulomatöse Entzündung der Gefäßwand, peri- oder extravaskulär
Bei mindestens zwei von vier Kriterien ist eine WG wahrscheinlich.

Mikroskopische Polyangiitis (MPA)

Die mikroskopische Polyangiitis ist ebenfalls eine nekrotisierende Entzündung der kleinen und mittleren Gefäße ohne Granulome. Die Nierenmanifestation dominiert das Krankheitsbild (bei über 90 Prozent der Patienten) im Sinn einer nekrotisierenden pauci-immune Glomerulonephritis, aber auch ein pulmonaler Befall (Alveolitis) ist häufig. Hautveränderungen (palpable Purpura), periphere neurologische Manifestation (Mononeuritis multiplex) und gastrointestinale Symptome können ebenfalls auftreten. Wie bei der Wegener’schen Granulomatose bestehen fast immer Allgemeinsymptome (Adynamie, Gewichtsverlust, Fieber, Myalgien, Arthralgien), die den Organmanifestationen oft lange Zeit vorausgehend sind.
Die Abgrenzung von der Wegener’schen Granulomatose kann mitunter schwierig sein, da die Klinik und der histologische Nierenbefund keine eindeutige Zuordnung ermöglichen. Im Labor findet man in etwa 50 Prozent der Fälle p-ANCA (MPO). Da die Behandlung der beiden Krankheiten nahezu identisch ist, hat dies keine weitreichenden therapeutischen Konsequenzen. Neuere Untersuchungen deuten auf eine geringere Rezidivhäufigkeit der MPA im Vergleich zu WG hin. Möglicherweise ist bei der MPA längerfristig eine schwächere remissionserhaltende Therapie oder eine kürzere Therapiedauer indiziert.

Churg-Strauss-Syndrom (CCS)

Das Churg-Strauss-Syndrom ist eine granulomatöse Entzündung des Respirationstraktes mit nekrotisierender Vaskulitis der kleinen und mittleren Gefäße, die mit Asthma und einer Bluteosinophilie assoziiert ist. Als Prodromi findet sich häufig eine allergische Atemwegserkrankung; über Arthralgien oder nicht destruierende Arthritiden klagen 25 bis 50 Prozent der Patienten. Zusätzlich bestehen Allgemeinsymptome wie Fieber und Gewichtsverlust. Klinisch steht die Lungenbeteiligung im Vordergrund. Eine Nierenbeteiligung ist selten; eine gefährliche und oft lebensbedrohliche Manifestation ist eine kardiale Beteiligung mit Myocarditis und Koronararteriitis. Häufig werden auch eine Beteiligung der Haut und des peripheren Nervensystems beobachtet.
Für die Churg-Strauss-Vaskulitis wurden folgende ACR-Kriterien definiert (vier von sechs müssen erfüllt sein).

• Anamnese: Asthmatische Beschwerden
• Blutbild: Eosinophilie > 10 Prozent im Differenzialblutbild
• Mono-/Polyneuropathie, Mononeuritis multiplex
• Thorax-Röntgen: wandernde oder passager nachweisbare Lungeninfiltrate
• HNO: akute oder chronisch rezidivierende Sinusitiden der Nasennebenhöhlen oder radiologischer Nachweis einer chronischen Sinusitis im extravaskulären Gewebe

Beim CSS werden sowohl c-ANCA
(10 Prozent) wie auch p-ANCA gegen MPO (60 Prozent) gefunden.

Therapie der ANCA-assoziierten systemischen Vaskulitiden

Die Behandlung hat sich von einer standardisierten Anwendung des „Fauci- Schemas“ zu einer individuell abgestimmten Strategie mit Rücksicht auf die Schwere der Erkrankung (durch Ausmaß und Ausdehnung des Organbefalls cha­rakerisiert), auf das Alter des Patienten und andere Risikofaktoren (z. B. erhöhte Knochenmarktozixität bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion!) ent­wickelt. Die Strukturierung der Therapie in eine Remissionsinduktionsphase und eine Remissionserhaltungsphase wurde zum Prinzip.

Remissionstherapie

In der frühen Generalisationsphase ohne unmittelbar lebensbedrohliche Organ­manifestationen und ohne Nierenfunk­tionseinschränkung hat sich Methotrexat (15 bis 25 mg wöchentlich) in Kombina­tion mit Kortikosteroiden zur Remissionsinduktion der Standardtherapie mit Cyclophosphamid als ebenbürtig erwiesen. Nach einem Jahr wurde die Therapie beendet, was zu einer hohen Rezidivrate führte. Hieraus lässt sich schließen, dass eine längerfristige Therapie zur Remis­sionserhaltung notwendig ist. Bei Befall vital gefährdeter Organe (ZNS/Lunge/Niere) werden weiterhin hoch dosiert Steroide in Kombination mit Cyclophosphamid verabreicht (siehe Tabelle 4). Mehr als 80 Prozent der Patienten erreichen damit eine Remission, sodass nach Remissionsinduktion (nach drei bis maximal sechs Monaten) eine Remis­sions­erhaltungsphase eingeleitet wird, in der Cyclophosphamid durch besser langzeitverträgliche Immunsuppressiva ersetzt wird.
Bei schwerer Nierenbeteiligung (dialy­sepflichtige Niereninsuffizienz) scheint neben hoch dosierter Steroidtherapie (i. v. Bolusgabe mit 500 bis 1.000 mg Methylprednisolon) und Cyclophosphamid die Plasmapherese zu einem bes­seren renalen Überleben zu führen. Manche Autoren empfehlen den Plasmaaustausch auch bei akuter Lungenblutung.

Erhaltungstherapie

Rezidive im Krankheitsverlauf tragen ­erheblich zur Entwicklung chronischer Organschäden bei und erhöhen die Gefahr therapiebedingter Nebenwirkun­gen. Rezidive können von Infekten getriggert werden bzw. erhöht eine Kolonisation des oberen Respirationstraktes mit Staphylokokkus aureus das Rezidivrisiko. Eine langfristige antibiotische Therapie mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol zusätzlich zur Immunsuppression ist deshalb sinnvoll und kann die Rezidivrate ­signifikant senken. Wenig effektiv ist TMP/SMZ als alleiniges Medikament zur Rezidivprophylaxe.
Die besten Daten zur Rezidivprophylaxe liegen für Azathioprin vor, das in einer initialen Dosierung von 2 mg/kg KG verabreicht wird: Auch Mycophenolat Mo­fetil (2 g täglich) wird in den letzten Jahren zunehmend verwendet. Spärliche Daten gibt es auch für Leflunomid (20 bis 40 g/Tag) zur Remissionserhaltung. Es besteht bislang keine Klarheit über die Therapiedauer zur Remissionserhaltung bzw. Rezidivprophylaxe. Jedoch zeigte sich, dass WG-Patienten ein signifikant höheres Relapsrisiko als MPA-Patienten haben, sodass dies die Notwendigkeit einer längerfristigen Therapie (zumindest zwei Jahre) beim Morbus Wegener unterstreicht.
Ergebnisse zur Wertigkeit der ANCA-Titer im Verlauf weisen darauf hin, dass Patienten mit einem persistierend positiven c-ANCA-Titer ein deutlich höheres Rezidivrisiko haben als Patienten, die ­ANCA-negativ sind. Hieraus könnte eine unterschiedliche immunsuppressive Therapie resultieren. Auch bei Patienten mit einem signifikanten Titer-Anstieg ist das Relaps-Risiko erhöht. Allerdings stellt ein ANCA-Anstieg allein, d. h. ohne jeglichen klinischen Hinweis für eine Krankheits­aktivität, keine Indikation für eine Therapie oder Therapieintensivierung dar.

 Tabelle 4

Neue Therapieansätze

Wegen oft erheblicher Nebenwirkungen der konventionellen Immunsuppressiva, aber auch bei schweren, zumeist rezidi­vierenden und gegenüber immunsuppressiver Standardtherapie refraktären bzw. zum Teil lebensbedrohlichen Verläufen wird nach neuen Therapieoptionen gesucht. Diese werden meist in Kombination mit Steroiden zur Remissionsinduk­tion bzw. -erhaltung eingesetzt. Es be­-steht auch die Möglichkeit, sie bei Versagen konventioneller Therapien im Sinne einer Eskalationstherapie zusätzlich zur herkömmlichen Immunsuppression zu ­geben.

TNF-alpha-Blocker: Obwohl TNF-a als proinflammatorisches Zytokin eine Schlüsselrolle in der Initiierung der Entzündungskaskade hat, sind die bisherigen Erfahrungen mit monoklonalen ­Antikörpern gegen TNF-a eher enttäuschend. Für den chimären, monoklonalen Antikörper Infliximab gibt es zwar positive Berichte bei therapierefraktärer WG zur Remissionsinduktion wie auch Remissionserhaltung, allerdings mit hoher Rate an Infektkomplikationen. Etanercept, ein lösliches rekombinantes TNF-Rezeptor-Fusionsprotein, zeigt keine Verbesserung in Bezug auf Remissionsinduktion bei Patienten mit M. Wegener. Durch eine hohe Relapsrate sowie vor allem auch durch häufigeres Auftreten von soliden Tumoren stellt Etanercept keine Therapieoption dar.

15-Deoxyspergualin: mit antiprolife­rativem Effekt auf B- und zytotoxische T-Zellen scheint in Kombination mit Steroiden zur Remissionsinduktion und -erhaltung gut wirksam zu sein. Die Verabreichung erfolgt täglich in einer Dosis von 0,5 mg/kg subkutan ca. zwei bis drei Wochen. Es induziert eine reversible Leuko-/und Thrombopenie, bei manchen Patienten auch eine Anämie. Die Leukopenie scheint mit dem therapeutischen Effekt zu korrelieren und wird zur Therapiesteuerung verwendet (Leukozyten­nadir 3.000/ml); nach zweiwöchiger Pause wird der Zyklus fünfmal wiederholt.

Rituximab, ein chimärer monoklonaler Antikörper gegen CD20, das auf B-Zellen exprimiert wird, führt zu einer ausgeprägten B-Zell-Depletion und scheint auch in der Behandlung der relapsie­renden Vaskulitis eine vielversprechen­-de Substanz zur Remissionsinduktion und -erhaltung. Die Ergebnisse sind vor allem auch hinsichtlich Nebenwirkungen erfolgversprechend, sodass diese Substanz häufiger zum Einsatz kommen wird. Allerdings sind Dosis (vier Infusionen mit 375 mg/m² mit jeweils einer Woche Abstand) und Dauer noch nicht klar definiert, sodass weitere Studien erforderlich sind. Solange B-Zellen im peripheren Blut nicht nachweisbar sind (meist fünf bis zehn Monate), bleiben Patienten in Remission. Mit Wiederkehr der B-Zellen bzw. wieder steigenden ANCA-Titern sind auch Relapse zu verzeichnen.

Adjuvante Therapien

In den letzten Jahren bestimmt zunehmend die therapieinduzierte Toxizität den Krankheitsverlauf. Schwere Infektionen stehen vor allem bei älteren Menschen (> 60 Jahre) an erster Stelle. Bei Cyclophosphamidgabe muss eine Pneumocystisprophylaxe mit TMP/SMZ (160/800 mg dreimal wöchentlich) erwogen werden. Außerdem sollte eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gewährleistet sein und ­Uromitexan zum Blasenschutz nicht fehlen. Frühzeitig ist auch auf eine adäquate Osteoporoseprophylaxe bei Steroidlangzeittherapie zu achten.
Ziel bei der Behandlung ist nicht nur das Überleben des Patienten, sondern auch, seine Lebensqualität zu verbessern durch eine rechtzeitig eingeleitete, ausreichend aggressive und ausreichend lange, aber möglichst toxizitätsarme Therapie. Insbesondere ist aber auch das Monitoring in Bezug auf frühzeitige Diagnose von Rezidiven sowie möglicher Infektionen oder medikamentös bedingter Nebenwirkungen wichtig. Dies kann oft nur mit Hilfe einer spezialisierten Abteilung und in einem interdisziplinären Team gelöst werden.

Kontakt: OÄ Dr. Andrea Trenkler, III. Interne Abteilung, Allgemeines öffentliches Krankenhaus Elisabethinen Linz
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