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Angiologie 22. November 2007

Antiphospholipid-Syndrom

Von Dr. Maria Krauth und Prof. Dr. Ingrid Pabinger, Wien

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine der wichtigsten Formen von erworbener Thrombophilie. Es ist gekennzeichnet durch das Auftreten von sowohl venösen als auch arteriellen Thrombosen sowie einer Neigung zu Spontan-Aborten („fetal loss“) bei Frauen. Es handelt sich um eine nicht-entzündliche Autoimmunerkrankung, die durch das Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern (aPLA) im Serum betroffener Patienten charakterisiert ist. Die Prävalenz des APS in der Allgemeinbevölkerung ist niedrig, und nur ein geringer Teil aller Patienten, die eine Thrombose erleiden, haben im Blut zirkulierende aPLA. Das APS tritt am häufigsten bei jungen Frauen auf, und da die Rezidivrate sehr hoch ist, ist eine adäquate Behandlung notwendig.

Antiphospholipid-Antikörper

Die Antiphospholipid-Antikörper (aPLA) sind eine heterogene Gruppe von Auto-Antikörpern, die gegen phospholipidbindende Proteine gerichtet sind. Man kann sie einteilen in solche, die phospholipidabhängige Gerinnungstests verlängern, wie das Lupus Antikoagulans, und solche, die an Cardiolipin binden, wie die Anti-Cardiolipin-Antikörper (aCL). Das Vorhandensein solcher Antikörper bei Patienten mit venöser oder arterieller Thrombose oder Schwangerschaftskomplikationen stellt das Vollbild des APS dar.

 Tabelle 1

Lupus Antikoagulans

Das Lupus Antikoagulans (LA) blockiert unspezifisch Phospholipid-Strukturen der Gerinnungskaskade und verlängert Gerinnungstests wie die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), diluted Russel Viper Venom time (DRVVT), Kaolin Clotting time, diluted prothrombin time, textarin und taipan time. Die Bestätigung eines LA erfolgt mittels Plasma-Tauschversuch, die verlängerte Gerinnungszeit kann durch Zugabe von Normalplasma im Eins-zu-eins-Mischverhältnis nicht korrigiert werden. Eine bestehende antikoagulative Therapie kann jedoch einige Gerinnungstests ebenfalls beeinflussen und die Diagnose eines LA erschweren.

Anticardiolipin-Antikörper

Anticardiolipin-Antikörper (aCL) können mittels enzym-linked immunoassay (ELISA) detektiert werden. Der IgG-Isotyp ist am stärksten mit dem Auftreten von Thrombosen assoziiert, im Falle eines APS ist definitionsgemäß ein moderater bis hoher Titer im Serum oder Plasma nachzuweisen (>40 IgG-phospholipid-units [GPL] oder IgM- phospholipid-units [MPL] oder > der 99. Perzentile).

Anti-ß2-Glycoprotein-I-Antikörper

IgG- oder IgM-Anti-ß2-Glycoprotein-I-Antikörper (Anti-ß2-GPI) sind unabhängige Risikofaktoren für das Auftreten von Thrombosen und Schwangerschaftskomplikationen. Weiters gibt es eine Assoziation zwischen Anti-ß2-GPI und Präeklampsie/Eklampsie; insgesamt wurde das Vorhandensein von diesen Antikörpern als alleiniges laborchemisches Kriterium zur Diagnosestellung eines APS in die derzeit gültigen Klassifikationskriterien aufgenommen. Nachzuweisen sind diese Antikörper mit einem spezifischen Anti-ß2-GPI-ELISA.
Die derzeit gültigen Klassifikationskriterien für das APS sind in Tabelle 1 kurz zusammengefasst.

aPLA und Thrombose

Bei gesunden Blutspendern wurde ein LA bei ca. 8 Prozent gefunden, IgG-aCL bei 6,5 Prozent und IgM-aCL in 9,4 Prozent, persistente aPLA kommen jedoch sehr selten bei gesunden Individuen vor (< 2 Prozent). Bei Schwangeren findet sich eine Prävalenz von LA von 0,3 Prozent, von aCL 2,2 Prozent bis 9,9 Prozent, insgesamt ähnlich den Prävalenzen von nichtschwangeren Patientinnen (5,6 Prozent). Im Vergleich dazu ist die Prävalenz von aPLA wesentlich höher (4 Prozent bis 21 Prozent) bei Patienten, die eine Thrombose haben. Thrombotische Ereignisse sind stärker mit dem Vorhandensein von LA als mit aCL assoziiert. Insulte oder transiente ischämische Attacken waren bei Frauen häufiger als bei Männern mit aCL vergesellschaftet. Bei Patientinnen mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) und thromboembolischen Schwangerschaftskomplikationen fanden sich in retrospektiven Studien in 20 Prozent aPLA, hingegen bei Patientinnen ohne SLE in nur fünf Prozent. Die Assoziation von aPLA und Aborten und intrauterinem Fruchttod ist am stärksten bei einer Komplikation nach der zehnten Schwangerschaftswoche. Ob Präeklampsie/Eklampsie mit Frühgeburt oder intrauterinem Fruchttod ebenfalls mit aPLA zusammenhängen können, ist derzeit noch nicht geklärt.

Therapierichtlinien für das APS

Für optimale Behandlungsstrategien sollten ein potenzieller Benefit durch antithrombotische Therapie einem erhöhten Blutungsrisiko gegenübergestellt werden. Generell sollten Patienten therapiert werden, die bereits eine Thrombose erlitten haben und antikörperpositiv sind, mit Ausnahme von schwangeren Patientinnen, die zwar noch keine Thrombose, aber bereits Totgeburten oder Spontanaborte hatten. Patienten mit SLE haben per se ein höheres Thromboserisiko, mit Vorhandensein von aPLA aber ein noch deutlicher erhöhtes Risiko.
Patienten, die bereits eine Thrombose erlitten haben, haben ein deutlich erhöhtes Risiko für Rezidivthrombosen von zehn Prozent bis 67 Prozent pro Jahr, mit dem höchsten Risiko innerhalb der ersten sechs Monate nach dem Primärereignis. Rezidivthrombosen treten zumeist im selben Gefäßsystem wie das Erstereignis auf (venös bzw. arteriell).

Venöse Thromboembolien

Venöse Thromboembolien sind die häufigste klinische Manifestation bei Patienten mit APS (32 Prozent). Empfohlen wird eine Initialtherapie mit unfraktioniertem (UFH) oder niedermolekularem Heparin (LMWH) für ca. fünf Tage, welche überlappend auf orale Antikoagulation (OAK) umgestellt werden sollte. Bei einer Ziel-INR von zwei bis drei wird das Rezidivrisiko um 80 bis 90 Prozent gesenkt, und aufgrund von prospektiven Studien wird empfohlen, die OAK lebenslang fortzuführen (insbesonders bei Vorhandensein von LA). Ob die OAK beendet werden kann, wenn die initialen aPL negativ werden, ist derzeit nicht geklärt.

Arterielle Thromboembolien

Arterielle Thrombosen bei APS betreffen zumeist die zerebrale Zirkulation, die Häufigkeiten wurden mit 13 Prozent der Fälle für einen Insult und mit sieben Prozent für eine transitorische ischämische Attacke (TIA) angegeben. In einer sehr großen prospektiven Studie wurde gezeigt, dass eine OAK gleich effektiv wie Aspirin war. Es wurde empfohlen, eine OAK mit einer Ziel-INR 1,4 bis 2,8 einzuleiten oder, bei dem Fehlen von anderen Indikationen für OAK, Aspirin 325 mg/Tag zu verabreichen. Allerdings ist anzumerken, dass in dieser großen Studie (mehr als 2.000 Patienten mit ischämischem Insult; nicht eindeutig gesichertes APS) 41 Prozent der Patienten positive aPLA hatten, was eine extrem hohe Anzahl darstellt. Dies entspricht auch nicht den vorhin genannten Häufigkeiten von aPLA und stellt somit die Aussagekraft dieser Studie für Patienten mit gesichertem APS sehr in Frage. Die Autorinnen dieses Artikels empfehlen daher eine OAK mit einer Ziel-INR von zwei bis drei, da dieser Zielwert sich bei Patienten mit gesichertem APS in zwei Interventionsstudien als wirksam erwies. Die Antikoagulation sollte ebenfalls langfristig durchgeführt werden.

Antithrombotische Therapie in der Schwangerschaft

Behandelt werden sollten schwangere Patientinnen mit APS, die nachweisbare aPL haben und bereits zwei oder mehr frühe Aborte oder einen späten Abort nach der zehnten Schwangerschaftswoche (SSW) hatten. Empfohlen wird eine Kombination aus Heparin und Aspirin während der gesamten Schwangerschaft. Aspirin (81 mg/Tag) soll bereits zum Zeitpunkt der Konzeption begonnen werden, UFH (5.000–10.000 IE/12 h) oder LMWH in prophylaktischer Dosierung (Enoxaparin 40 mg; Dalteparin 5.000 IE; Nadroparin 3.800 IE; alle LMWH 1 x/d) sollte begonnen werden, sobald eine intrauterine Schwangerschaft objektiv gesichert wurde. Besteht ein APS, eine Schwangerschaft und bereits ein thromboembolisches Ereignis in der Anamnese, weswegen eine dauerhafte Antikoagulation vorgenommen wird, sollte Heparin in therapeutischen Dosen verabreicht werden (UFH zweimal täglich subkutan mit Erreichung einer 1,5- bis 2,5-fach verlängerten aPTT; gewichtsadaptiertes LMWH ein- oder zweimal täglich verabreicht: Dalteparin 200 U/kg/24h oder 100 U/kg/12h; Enoxaparin 1 mg/kg/12 h oder 1,5 mg/24 h) zusätzlich zu niedrig dosiertem Aspirin.
Post partum sollte bei Nichtvorliegen einer TVT LMWH für sechs Wochen weiter verabreicht werden; falls sich in der Anamnese eine TVT ereignet hatte, sollte von LMWH auf OAK dauerhaft umgestellt werden (INR zwei bis drei).

Antithrombotische Prophylaxe

Für Patienten ohne vorangegangenes thromboembolisches Ereignis, bei denen zufällig aPLA detektiert werden konnten, liegen keine Therapieempfehlungen vor. Dies gilt jedoch nicht für Patienten mit SLE. Nach internationalem Konsensus kann eine niedrig dosierte Gabe von Aspirin (50-–100 mg/Tag) bei asymptomatischen, nichtschwangeren Patienten eingeleitet werden.

Therapie von nichtzerebralen arteriellen Thrombosen

Die optimale Therapie in solchen Fällen (z.B. Myokardinfarkt) ist ungewiss. Zumeist werden diese Patienten empirisch mit dauerhafter OAK mit einer Ziel-INR zwei bis drei behandelt, gesicherte Studien liegen hierfür allerdings nicht vor.

Therapie von rezidivierenden Thromboembolien unter OAK

Bei rezidivierenden Thromboembolien unter OAK ist die INR zum Zeitpunkt des Rezidivs entscheidend. Ist diese subtherapeutisch, sollte die Ziel-INR von zwei bis drei beibehalten werden, da das Rezidiv somit bei insuffizienter Einstellung auftrat. Falls die INR jedoch im therapeutischen Bereich lag, kann der INR-Zielbereich auf 2,5 bis 3,5 bzw. drei bis vier angehoben werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, auf therapeutische Dosen von UFH oder LMWH zu wechseln oder einen Plättchenaggregationshemmer zur OAK hinzuzufügen. Diese Therapiestrategien basieren jedoch auf Expertenmeinungen, Studien hierfür sind derzeit nicht vorhanden. Ein Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.

Catastrophic APS

„Catastrophic APS“ bezeichnet eine schwere, lebensbedrohliche Form des APS mit Multiorganversagen (weniger als ein Prozent aller Fälle). Bei diesem schweren Krankheitsbild kommen Heparine, Kortikosteroide, Plasma-Austausch, intravenöse Immunglobuline und ev. Cyclophosphamid zum Einsatz, auch hierfür gibt es allerdings keine Studien.

 Abbildung 1

Klinische Begleiterscheinungen bei APS

Kardiale Manifestationen: Herzklappenerkrankungen (Klappenverdickung, Dysfunktion, Libman-Sacks Endokarditis bei SLE) kommen gehäuft vor bei APS, sind aber unspezifisch und gelten daher nicht als klinisches Kriterium für ein APS.
Bei Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit (KHK) sollten zuerst kardiovaskuläre Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Nikotinabusus, positive Familienanamnese, Adipositas) erhoben und als Ursache einer Thrombose evaluiert werden, bevor die Diagnose APS gestellt wird. Ein Screening auf aPLA bei KHK wird nur bei sehr jungen Patienten oder Fehlen von anderen Ursachen empfohlen.
Sehr selten kann es im Rahmen eines APS auch durch das Auftreten von intrakardialen Mikrothromben zur ventrikulären Dysfunktion kommen, zur definitiven Diagnosestellung muss allerdings eine Myokardbiopsie mit histopathologischer Aufarbeitung erfolgen.
Neurologische Manifestationen: Ein ischämischer Insult ist die einzige neurologische Manifestation, die als klinisches Kriterium für ein APS herangezogen werden kann.
Andere Verlaufsformen wie vaskuläre Demenz bei persistierenden LA über einen sehr langen Zeitraum oder kognitive Dysfunktionen, transverse Myelopathie oder Epilepsie sind mit dem APS assoziiert, ein definitiver Zusammenhang konnte jedoch noch nicht mittels großer prospektiver Studien belegt werden.
Hautmanifestationen: Livedo-reticularis-Läsionen treten häufiger bei Frauen auf und bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE). Hierbei handelt es sich um violett-blaue, kutane Knötchen, die durch thrombo-embolische Mikroinfarkte entstehen und zu schmerzhaften Ulzerationen führen können.
Renale Manifestationen: Im Nierengewebe kann es durch aPLA zu einer Vaskulopathie der kleinen Arteriolen und Kapillaren kommen, die zur chronischen Ischämie führen. Für dieses spezielle Krankheitsbild wird der Terminus „aPLA-assoziierte Nephropathie“ verwendet, die Diagnose ist allerdings auch hier eine histopathologische. Eine Routine-Nierenbiopsie bei APS wird nicht empfohlen.
Thrombozytopenie: Beim Vorliegen von aPLA werden gleichzeitig oft auch Antikörper gegen Glykoproteine an der Plättchenoberfläche gebildet, die deren Aktivierung beeinflussen und typischerweise zur meist milden Thrombopenie führen. Als „aPLA-assoziierte Thrombozytopeni“ bezeichnet man das gleichzeitige Vorhandensein von aPLA und Thrombozyten < 100 x 109 L-1, die mindestens zweimal im Abstand von mindestens zwölf Wochen nachgewiesen wurden.

Kontakt: Dr. Maria Krauth, Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien
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