zur Navigation zum Inhalt
 
Angiologie 1. Juni 2010

Lipide, CRP und Vascular Remodelling

Heinz Drexel und Christoph H. Saely, Feldkirch

Aktueller Stand

Die Pathogenese der Atherosklerose erstreckt sich über Jahrzehnte. Initial kommt es auf dem Boden einer gestörten Endothelfunktion zur Einlagerung von Lipiden in die Gefäßwand. Diese Einlagerungen wiederum provozieren eine Entzündungsreaktion, welche die Endothel- funktion weiter beeinträchtigt. Es kommt zur vermehrten Adhärenz und Aggregation von Thrombozyten sowie von Leukozyten am Endothel, Leukozyten migrieren an die Stelle von Lipideinlagerungen, Makrophagen phagozytieren Lipide, es entstehen Schaumzellen. Teilweise bedingt durch bei diesen Vorgängen freigesetzte Entzündungsmediatoren kommt es zu einer Vermehrung von glatten Muskelzellen, eine atherosklerotische Plaque entsteht. Das klinische kardiovaskuläre Ereignis entsteht bei Ruptur einer atherosklerotischen Plaque, es tritt dann der Plaqueinhalt mit dem Blut in Verbindung, eine Thrombose mit konsekutivem Gefäßverschluss wird ausgelöst. Entzündliche Veränderungen prädisponieren zur Plaqueruptur und damit zur Thrombose. Atherosklerose und Atherothrombose sind deshalb eng mit Entzündung assoziiert.

 

Das im Rahmen der Entwicklung der Atherosklerose in den Gefäßen eingelagerte Cholesterin stammt größtenteils aus LDL-Partikeln. Hohe Serumkonzentrationen von LDL-Cholesterin bedingen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko; eine medikamentöse Senkung des LDL-Choles- terins mit Statinen senkt dieses Risiko signifikant. Statine senken auch Entzündungsparameter wie hsCRP im Blut; die Hemmung der entzündlichen Atherosklerosevorgänge durch die Senkung des LDL-Cholesterins spielt dabei eine wesentliche Rolle.

JUPITER

Erhöhte Entzündungsmarker zeigen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse an. Sekundäranalysen aus älteren Statin-Studien legen darüber hinaus nahe, dass Patienten mit erhöhtem hsCRP besonders von einer Statin-Therapie profitieren. Die JUPITER-Studie untersuchte nun gezielt die Wirksamkeit einer Therapie mit einem potenten Statin (20 mg Rosuvastatin/Tag) bei Patienten in der Primärprävention, die ein relativ niedriges LDL-Cholesterin (< 130 mg/dl), aber ein erhöhtes hsCRP (> 0,2 mg/dl) hatten. Es wurde in JUPITER durch die Rosuvastatingabe das LDL-Cholesterin um 50 % und das hsCRP um 37 % signifikant gesenkt. Ferner wurden schwere kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskuläre Todesfälle, Schlaganfälle, Myokardinfarkte, Hospitalisierung von instabiler Angina pectoris oder arterielle Revaskularisierungen) um 44% gesenkt, die number needed to treat lag bei 95 Patienten über zwei Jahre. Bemerkenswert ist, dass auch die Gesamtmortalität in dieser Studie signifikant um 20 % gesenkt wurde.

 

JUPITER bietet also beeindruckende klinische Endpunktdaten für Rosuvastatin. Einschränkend erwähnt werden muss jedoch, dass die Studiendauer in JUPITER mit zwei Jahren relativ kurz war und dass, wie bereits erwähnt, keine unselektionierte Population der Primärprävention untersucht wurde, sondern eben eine Population mit erhöhtem hsCRP. Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe zeigen, dass (selektionsbedingt) das CRP in JUPITER signifikant höher war als es typischerweise bei Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung ist (für welche ja ein erhöhtes hsCRP als charakteristisch angesehen wird).

 

Erwähnt werden muss auch, dass in JUPITER die Mehrzahl der kardiovaskulären Ereignisse nicht verhindert werden konnte. Dies ist leider ein allgemeines Charakteristikum von Statin-Studien. Je stärker allerdings das LDL-Cholesterin mit Statinen gesenkt wird, desto mehr Ereignisse werden verhindert.

Ezetimib

Ein Weg zur weiteren Risikoreduktion wäre es also, zusätzlich zu einen hochpotentem Statin ein weiteres Medikament zur noch stärkeren Senkung des LDL-Cholesterins zu geben. Interessant in diesem Zusammenhang ist vor allem die Substanz Ezetimib, welche die Cholesterinresorption im Darm hemmt. Allerdings gibt es noch keine Endpunktdaten, welche die Wirksamkeit einer Ezetimib-Therapie zur kardiovaskulären Risikoreduktion belegen würden.

ARBITER 6-HALTS

Ein alternativer Weg zur Risikoreduktion über die Statintherapie hinaus ist die Behandlung jener Lipidprobleme, die durch Statine wenig beeinflusst werden, nämlich des niedrigen HDL-Cholesterins und der hohen Triglyzeride. Niedriges HDL-Cholesterin und hohe Triglyzeride treten typischerweise gemeinsam auf und bilden zusammen mit einer kleinen LDL-Partikelgröße ein dyslipidämisches Muster, das für Patienten mit metabolischem Syndrom und Diabetes charakteristisch ist. Wir konnten in einer rezenten Arbeit zeigen, dass gerade bei Statin-behandelten Koronarpatienten diese Dyslipidämie ein weit stärkerer Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse ist als das LDL-Cholesterin. Passend zur ihrer ausgeprägten Atherogenizität ist diese Dyslipidämie (vor allem die Komponente des niedrigen HDL-Cholesterins) mit erhöhten Entzündungsmarkern assoziiert. Eine medikamentöse Steigerung des HDL-Cholesterins bzw. Senkung der Triglyzeride erscheint deshalb besonders vielversprechend.

 

In ARBITER 6-HALTS wurden Patienten mit niedrigem LDL-Cholesterin (< 100 mg/dl) und niedrigem HDL-Cholesterin (< 50 mg/dl), die bereits ein Statin erhielten, randomisiert zu der primär LDL-senkenden Substanz Ezetimib und der primär HDL-steigernden Substanz Nikotinsäure. Es wurde unter Ezetimib keine Veränderung der Carotis-Intima-Media-Dicke beobachtet, während diese unter Nikotinsäuretherapie signifikant abnahm. Der Unterschied zwischen den Studienarmen war signifikant. Diese Ergebnisse unterstreichen das Potential der Nikotinsäuretherapie. Eine definitive Antwort aber auf die Frage, inwieweit kardiovaskuläre Ereignisse durch die Kombination von Statinen mit Nikotinsäure erreicht werden können, werden zwei große laufende Studien geben, AIM-HIGH und HPS2-THRIVE.

HPS2-THRIVE

Letztere Studie ist besonders interessant. Eine Hauptnebenwirkung von Nikotinsäure ist nämlich die Flushsymptomatik, welche zwar harmlos, für die Patienten jedoch äußerst störend ist und die Compliance stark einschränkt. In HPS2-THRIVE wird ein Kombinationspräparat von Nikotinsäure mit dem Prostaglandin-Synthesehemmer Laropiprant untersucht, durch welchen die Flushsymptomatik effizient unterdrückt werden kann. Dieses Kombinationspräparat ist in Österreich bereits im Handel.

hsCRP

Klinisch wichtig ist schließlich die Frage, ob in der aktuellen klinischen Praxis das hsCRP zur kardiovaskulären Risikostratifizierung gemessen werden soll. Grundsätzlich sollte dies in Anbetracht der damit verbundenen Kosten nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn die Bestimmung eine klinische Konsequenz hat. Das ist vorwiegend bei Patienten mit intermediärem kardiovaskulärem Risiko gegeben. In der Tat können von dieser Risikogruppe durch die Bestimmung des hsCRP etwa 11 % der Gruppe mit hohem kardiovaskulären Risiko und etwa 12 der Gruppe mit niedrigem kardiovaskulärem Risiko zugeordnet werden. Es ist aber noch völlig unklar, in wie weit therapeutische Konsequenzen aus dieser hsCRP-basierten Risikostratifizierung zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse führen werden. Eine hsCRP-Bestimmung zur kardiovaskulären Risikostratifizierung kann deshalb auf Basis der verfügbaren Evidenz nicht allgemein empfohlen werden.

Zur Person
Prim. Univ.-Prof. Dr. Heinz Drexel
Univ.-Doz. Dr. Christoph H. Saely
Abteilung für Innere Medizin
VIVIT – Vorarlberg Institute for Vascular
Investigation and Treatment
Landeskrankenhaus Feldkirch
Universitäres Lehrkrankenhaus
Carinagasse 47
6807 Feldkirch
Fax: ++43/5522/303 7533
E-Mail:

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben