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Angiologie 19. Februar 2010

Optimale Lipidtherapie 2010

Heinz Drexel und Christoph Saely, Feldkirch

Viele Wege führen zum Ziel. Welche sind sinnvoll?

Lipide stehen im Zentrum der Pathogenese der Atherosklerose. Besonders gut ist eine kausale Rolle in der Atherogenese für das LDL-Cholesterin belegt: Vaskuläre Ereignisse sind in prospektiven Studien stark und unabhängig mit dem LDL-Cholesterin assoziiert und können durch die primär LDL-Cholesterin senkenden Statine signifikant reduziert werden. Exemplarisch zeigt das eine große Metaanalyse mit über 90.000 Teilnehmern aus 14 randomisierten Studien, in der in einem Beobachtungszeitraum von fünf Jahren mehr als 8.000 Todesfälle und über 14.000 schwere kardiovaskuläre Ereignisse auftraten [1]. Pro Reduktion des LDL-Cholesterins um 1 mmol (entspricht 39 mg/dl) durch Statine wurde die Gesamtmortalität signifikant um 12 % gesenkt, das Herzinfarktrisiko signifikant um 19 % und das Risiko schwerer vaskulärer Ereignisse insgesamt signifikant um 21 %.

Senkung des LDL-Cholesterins durch Statine: „The Lower the Better“

Das Ausmaß der Reduktion vaskulärer Ereignisse korreliert eng mit dem Ausmaß der Reduktion des LDL-Cholesterins: Mehr Senkung des LDL-Cholesterins bedeutet mehr Reduktion von vaskulären Ereignissen. Dies wird für Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung eindrucksvoll durch die TNT-Studie demonstriert, in welcher 10.001 Patienten zu Atorvastatin 10 mg/d oder Atorvastatin 80 mg/d randomisiert wurden [2]. Die Atorvastatin-Hochdosis konnte gegenüber der (an sich bereits gut wirksamen) Standarddosis schwere kardiovaskuläre Ereignisse signifikant um weitere 22 % reduzieren. Patienten nach akutem Koronarsyndrom haben ein besonders hohes Risiko für erneute kardiovaskuläre Ereignisse. Bei diesen Patienten wurde eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch die Atorvastatin-Hochdosis-Therapie in der PROVE IT-TIMI 22-Studie gezeigt [3]: Es wurden 4162 Patienten mit akutem Koronarsyndrom randomisiert zu Atorvastatin 80 mg/d oder zu Pravastatin 40 mg/d. Schon nach einer Behandlungsdauer von nur 30 Tagen zeigte sich ein Vorteil für die Atorvastatin-Hochdosis Therapie; über eine mittlere Beobachtungszeit von zwei Jahren kam es zu einer signifikanten 16 %-Reduktion des Risikos schwerer kardiovaskulärer Ereignisse.

Statine bei Diabetes

Statine wirken im Besonderen auch bei Patienten mit Diabetes. Eine Metaanalyse von 18.686 Patienten mit Diabetes aus 14 randomisierten Studien zeigt eine 22 %ige Reduktion des Risikos für schwere koronare Ereignisse pro mmol Senkung des LDL-Cholesterins bei Patienten mit Diabetes [4]. Patienten mit der Kombination von koronarer Herzkrankheit und Diabetes sind ähnlich wie Patienten nach akutem Koronarsyndrom der kardiovaskulären Höchstrisikokategorie zuzuordnen und profitieren deshalb besonders von einer Risikoreduktion. In der TNT-Studie litten über 1.500 Patienten an Diabetes [5]. Wie in der Gesamtpopulation wurde in der Subgruppe von Patienten mit Diabetes das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse durch Atorvastatin 80 mg/d signifikant gesenkt. Die relative Risikoreduktion lag bei 27 %, die number needed to treat bei nur 24. Dies zeigt die hohe Effizienz der Hochdosis-Atorvastatin-Therapie bei Koronarpatienten mit Diabetes.

Rosuvastatin – das neue Superstatin?

Die Evidenz für die Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Höchstrisikopatienten durch eine Hochdosis-Therapie mit Atorvastatin 80 mg/d ist also exzellent. Es gibt aber auch andere Wege zur effizienten Senkung des LDL-Cholesterins. Eine der wichtigsten kardiovaskulären Präventionsstudien der letzten Jahre ist die JUPITER-Studie, die erstmals eine Reduktion vaskulärer Ereignisse durch das hochpotente Rosuvastatin zeigte [6]. In JUPITER wurden über 17.000 Männer und Frauen ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankungen und ohne Diabetes, die zu Studienbeginn ein LDL-Cholesterin < 130 mg/dl, aber ein CRP ≥ 0,2 mg/dl hatten zu Rosuvastatin 20 mg/d oder zu Plazebo randomisiert. Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse konnte über einen mittleren Zeitraum von zwei Jahren hochsignifikant um 44 % gesenkt werden; die number needed to treat lag bei 95. Bemerkenswert ist, dass sogar die Gesamtmortalität, der härteste aller klinischen Endpunkte, durch Rosuvastatin 20 mg/d signifikant um 20 % gesenkt wurde. Rosuvastatin ist also eine sehr potente Intervention zur Senkung des LDL-Cholesterins, für welche mittlerweile der Nachweis der Wirksamkeit zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse erbracht wurde. Einschränkend muss jedoch gesagt werden, dass JUPITER, bei aller Großartigkeit der Ergebnisse, eben nur eine einzelne Studie ist (die zudem noch vorzeitig abgebrochen wurde), und dass JUPITER eine Primärpräventionsstudie darstellt. Ganz streng genommen liegen bei jenen Patienten, bei denen eine besonders aggressive Senkung des LDL-Cholesterins angestrebt wird, also bei den Höchstrisikopatienten in der Sekundärprävention, immer noch keine klinischen Endpunktdaten für Rosuvastatin vor. Viele Kliniker werden sich aber von den doch eindrucksvollen Ergebnissen der JUPITER-Studie darin bestätigt sehen, Rosuvastatin auch und erst recht bei Höchstrisikopatienten einzusetzen.

Duale Therapie zur Senkung des LDL-Cholesterins: Statin plus Ezetimib

Die Evidenz der klinischen Endpunktstudien ist für Statine insgesamt so gut, dass kaum einem Hochrisikopatienten ein Statin vorenthalten werden kann. Es gibt allerdings auch andere Optionen der LDL-Cholesterinsenkung, die vor allem in Kombination mit den die Cholesterinsynthese hemmenden Statinen eine ganz hervorragende Wirksamkeit in der Senkung des LDL-Cholesterins haben. Im Fokus des Interesses stand dabei in den letzten Jahren die Substanz Ezetimib, welche über eine Hemmung der Aufnahme des Cholesterins im Darm signifikant das LDL-Cholesterin senken kann. Das Konzept, das LDL-Cholesterin von zwei verschiedenen Seiten her anzugreifen, ist pathophysiologisch attraktiv und pharmakologisch effizient: In Kombination mit einem Standard-Statin kann die Gabe von 10 mg/d Ezetimib eine ähnliche starke oder noch stärkere Reduktion des LDL-Cholesterins erzielen wie hochpotente Statine.

Enttäuschende Ergebnisse in der ENHANCE-Studie

ENHANCE, eine randomisierte doppelblinde Studie, in welcher über 24 Monate 720 Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie entweder 80 mg/d Simvastatin oder 80 mg/d Simvastatin plus 10 mg/d Ezetimib erhielten, konnte leider keinen signifikanten Effekt der zusätzlichen Gabe von Ezetimib auf die Veränderung der Intima-Media-Dicke zeigen [7]. Diese Studie hatte jedoch wesentliche methodische Schwächen, weshalb ihr negatives Ergebnis keinesfalls überinterpretiert werden sollte. Unglücklicherweise ist eine weitere Studie zu Ezetimib negativ ausgegangen: In SEAS [8] wurden 1853 Patienten mit milder bis moderater asymptomatischer Aortenstenose zu einer intensiven lipidsenkenden Kombinationstherapie mit Ezetimib 10 mg/d plus Simvastatin 40 mg/d oder zu Plazebo randomisiert. Der primäre Endpunkt, eine Kombination schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, der auch durch Progression der Aortenstenose bedingte Ereignisse mit einschloss, unterschied sich nicht signifikant zwischen den Studienarmen. Die Inzidenz ischämischer kardiovaskulärer Ereignisse, ein wichtiger sekundärer Endpunkt der Studie, wurde signifikant um 22 % reduziert, was allerdings nicht dem Ausmaß entspricht, das man bei der erzielten starken 50 %igen LDL-Cholesterin Senkung erwarten hätte können.

Schlechtere Ergebnisse durch Patientenauswahl?

Eine ganz rezente Subgruppenanalyse von SEAS, die 2009 an der Jahrestagung der European Society of Cardiology präsentiert wurde, zeigt jedoch, dass die Risikoreduktion wesentlich stärker war, wenn die Aortenstenose nur mild ausgeprägt war. Dies legt nahe, dass das insgesamt eher enttäuschende Ergebnis von SEAS durch die Besonderheit der Patientenpopulation mit Aortenstenose bedingt war. Es scheint, dass Patienten mit fortgeschrittener Aortenstenose von einer Lipidsenkung nicht mehr so stark profitieren wie Patienten ohne Aortenstenose. Das ist eine interessante Parallele zu Patienten mit Herzinsuffizienz, bei welchen zwei Studien keinen Einfluss der in der JUPITER-Studie sehr erfolgreichen Substanz Rosuvastatin auf die Prognose zeigen konnten [9, 10]. Die Wirksamkeit eines Medikaments hängt also immer von der behandelten Population ab. Die negativen Studienergebnisse zu Ezetimib beweisen deshalb keineswegs, dass Ezetimib kardiovaskuläre Ereignisse nicht verhindern kann: „absence of proof is not proof of absence“.

Therapie ist noch nicht mit Evidenz untermauert

Dennoch muss festgehalten werden, dass zum gegenwärtigen Zeitpunkt Daten zur Wirksamkeit der Substanz Ezetimib in der kardiovaskulären Risikoreduktion nicht verfügbar sind. Die laufende IMPROVE-IT-Studie (welche die Wirksamkeit einer zusätzlichen Gabe von Ezetimib versus Plazebo bei mit Simvsatatin behandelten Patienten nach akutem Koronarsyndrom untersucht) wird hoffentlich diese dringend notwendigen Daten liefern können. Im Moment aber ist die Kombination von Statin und Ezetimib noch nicht als gleichwertige Alternative zur hochpotenten Statintherapie zu sehen. Erwogen werden sollte allerdings schon jetzt die zusätzliche Gabe bei Ezetimib bei jenen Patienten, die mit hochpotenter Statintherpie noch nicht in den LDL-Cholesterin- Zielbereich kommen (< 70 mg/dl bei Höchstrisikopatienten und < 100 mg/dl bei Hochrisikopatienten).

Senkung des LDL-Cholesterins: gut, aber nicht genug

Durch den Einsatz hochpotenter Statine (Atorvastatin 80 mg/d oder Rosuvastatin 20 bzw. 40 mg/d) oder durch die zusätzliche Gabe von Ezetimib zu einer Statintherapie kann eine hocheffiziente Senkung des LDL-Cholesterins erzielt werden. LDL-Cholesterin ist jedoch nicht die einzige Lipoproteinfraktion, und es darf nicht vergessen werden, dass auch unter hochpotenter Statintherapie die Mehrzahl kardiovaskulärer Ereignisse nicht verhindert werden kann: Eine Risikoreduktion um 25 % ist erfreulich, bedeutet leider aber auch, dass 75 % des Risikos übrigbleiben. Weitere Therapieoptionen müssen deshalb zum Einsatz kommen, um das immer noch hohe Risiko weiter zu reduzieren.

Ansetzen auch am HDL-Cholesterin

Statine beeinflussen das HDL-Cholesterin nur wenig. Niedriges HDL-Cholesterin ist aber ein entscheidend wichtiger Risikofaktor für die Inzidenz vaskulärer Ereignisse. Dies zeigt exemplarisch eine wichtige Sekundäranalyse aus der TNT-Studie: Sogar dann, wenn das LDL-Cholesterin unter Hochdosis-Statintherapie sehr niedrig ist, bleibt ein niedriges HDL-Cholesterin ein starker Prädiktor vaskulärer Ereignisse [11]. Arbeiten unserer eigenen Arbeitsgruppe zeigen, dass eine Dyslipidämie mit niedrigem HDL-Cholesterin, hohen Triglyzeriden und kleinen LDL-Partikeln nicht nur typisch für Koronarpatienten mit Diabetes ist, sondern auch bei Koronarpatienten ohne Diabetes den entscheidenden Lipidrisikofaktor darstellt [12]. Eine spezifische Therapie dieser „diabetischen Dyslipidämie“ erscheint also vielversprechend.

Reduktion vaskulärer Ereignisse durch Steigerung des HDL-Cholesterins

Im Vergleich zur hervorragenden Evidenz für die Wirksamkeit der Statintherapie in der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse ist die Evidenzlage für HDL- steigernde / Triglyzerid-senkende Medi- kamente deutlich schwächer. Es gibt jedoch durchaus Studien, die eine solche Wirksamkeit zeigen. So wurde im klassischen Coronary Drug Project mit Nikotinsäure über einen Follow-up-Zeitraum von 10 Jahren bereits in der Prästatinära eine geringe, aber hochsignifikante Reduktion sogar der Gesamtsterblichkeit gezeigt [13]. Da aber in Anbetracht der ausgezeichneten Wirksamkeit der Statintherapie heute alle Hochrisikopatienten mit Diabetes ein Statin erhalten sollten, ist aktuell die entscheidende Frage, was eine HDL-steigernde / Triglyzeride-senkende Therapie zusätzlich zur Statintherapie bringt.

Was mit Statinen kombinieren?

In ARBITER 6-HALTS [14], einer vor wenigen Monaten auf dem Jahreskongress der American Heart Association präsentierten Studie, war die zusätzliche Gabe von Nikotinsäure zu einem Statin der zusätzlichen Gabe von Ezetimib signifikant in Bezug auf die Progression der Intima-Media-Dicke überlegen. Es traten sogar weniger kardiovaskuläre Ereignisse unter der Kombinationstherapie mit Nikotinsäure auf.

Die sehr niedrige Zahl von Ereignissen lässt definitive klinische Konklusionen aus dieser Beobachtung jedoch als verfrüht erscheinen. Zwei große laufende Studien mit klinischen Endpunkten untersuchen aber zur Zeit den zusätzlichen Nutzen von Nikotinsäure bei statinbehandelten Patienten: die AIM-HIGH-Studie untersucht die Wirksamkeit von Nikotinsäure vs. Plazebo zusätzlich zu einer Statintherapie und die HPS-2-THRIVE-Studie die Wirksamkeit einer Kombination der HDL-steigernden / Triglyzeride-senkenden Nikotinsäure mit dem Prostaglandin- Synthesehemmer Laropiprant vs. Plazebo zusätzlich zu einer LDL-senkenden Statin-Ezetemib-Therapie.

Eine entscheidende Neuerung

Durch Laropiprant kann die zwar harmlose, aber für den Patienten äußerst unangenehme Nebenwirkung der Flush-Symptomatik unter Nikotinsäure drastisch reduziert werden. Das verbessert die Verträglichkeit der Therapie und damit die Compliance entscheidend. Die Kombination von Nikotinsäure und Laropiprant ist seit kurzem unter dem Markennamen Tredaptive® in Österreich verschreibbar und ist wohl die wesentlichste aktuelle Neuerung in der Lipidtherapie.

Literatur

 

1 Baigent C, Keech A, Kearney PM et al (2005) Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 366:1267-1278

2 LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al (2005 Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 352:1425-1435

3 Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al (2004) Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 364:685-696

4 Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al (2008) Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 371:117-125

5 Shepherd J, Barter P, Carmena R et al (2006) Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care 29:1220-1226

6 Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al (2008) Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 359:2195-2207

7 Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES et al (2008) Simvastatin with or without ezetimib in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 358:1431-1443

8 Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K et al (2008) Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimib in aortic stenosis. N Engl J Med 359:1343-1356

9 Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V et al (2007) Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 357:2248-2261

10 Gissi-HF I, Tavazzi L, Maggioni AP et al (2008) Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 372:1231-1239

11 Shah SJ, Waters DD, Barter P et al (2008) Intensive lipid-lowering with atorvastatin for secondary prevention in patients after coronary artery bypass surgery. J Am Coll Cardiol 51:1938-1943

12 Drexel H, Aczel S, Marte T et al (2010) Factors predicting cardiovascular events in statin-treated diabetic and non-diabetic patients with coronary atherosclerosis. Atherosclerosis 208:484-489

13 Canner PL, Berge KG, Wenger NK et al (1986) Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 8:1245-1255

14 Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ et al (2009) Extended-release niacin or ezetimib and carotid intima-media thickness. N Engl J Med 361:2113-2122

Zur Person
Prim. Univ.-Prof. Dr. Heinz Drexel
Abteilung für Innere Medizin
VIVIT – Vorarlberg Institute for Vascular Investigation and Treatment
Landeskrankenhaus Feldkirch
Universitäres Lehrkrankenhaus
Carinagasse 47
6807 Feldkirch
Fax: ++43/5522/303 7533
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Zur Person
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