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Angiologie 9. September 2009

Pharmakotherapie bei paVK

1 Univ. Prof. PD Dr. Martin Schillinger Univ.-Prof. Dr. Erich Minar Universitätsklinik für Innere Medizin II, Angiologie, Medizinuniversität Wien

Nur die medikamentöse Sekundärprophylaxe beeinflusst das systemische Risiko günstig

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (paVK) ist eine Manifestation der Atheroskleorose an den Transportarterien der unteren Extremitäten. Die Inzidenz ist altersabhängig und liegt bei der über 70-jährigen Bevölkerung bei 18 bis 20 Prozent, wobei eine große Zahl der Patienten asymptomatisch ist. Die Prävalenz der Erkrankung nimmt entsprechend der sich ständig nach oben verschiebenden Alterspyramide unserer Bevölkerung kontinuierlich zu.

Einleitung

Die Prognose der Erkrankung quoad vitam ist ungünstig, unbehandelt ist die Mortalität der paVK sehr hoch – im Durchschnitt versterben 30, 50 bzw. 70 Prozent der Patienten innerhalb von fünf, zehn und 15 Jahren. Die Mortalität ist allerdings stark vom Erkrankungsstadium abhängig: Am einen Ende des Spektrums ist bei asymptomatischen Patienten etwa eine Verdoppelung der Mortalität im Vergleich zu Gesunden zu beobachten, während Patienten mit kritischer Ischämie am anderen Ende des Spektrums eine katastrophale 10-Jahresmortalität von über 80 Prozent aufweisen. Das Mortalitätsrisiko der paVK ergibt sich in erster Linie aus der hohen Koinzidenz mit koronarer Herzerkrankung, Myokardinfarkt und Insult. Bei bis zu 90 Prozent der paVK Patienten besteht eine generalisierte Atherosklerose mit Befall mehrerer arterieller Stromgebiete. Todesursache Nummer 1 ist dementsprechend die KHK mit 40 bis 60 Prozent gefolgt vom Insult (10–20 %) und der Ruptur eines Aortenaneurysmas (10 %).

Die Prognose der Erkrankung quoad extremitatem ist wider Erwarten günstiger, zehn bis 20 Prozent der Patienten zeigen eine progressive Claudicatio intermittens Symptomatik und „lediglich“ fünf bis zehn Prozent der Patienten mit bestehender paVK entwickeln innerhalb von fünf Jahren eine kritische Beinischämie, bei letzteren liegt die Amputationsrate je nach Behandlungsstrategie zwischen zehn und 80 Prozent.

Insgesamt handelt es sich bei der paVK also um eine häufige und in der Gesamtprognose durchaus maligne Systemerkrankung, deren Bedeutung vielfach weder den behandelnden Ärzten noch betroffenen Patienten ausreichend bewusst ist. Als solche kommt der Pharmakotherapie die wichtigste therapeutische Rolle zu, denn nur durch eine pharmakologische Sekundärprophylaxe kann das systemische Risiko der Patienten günstig beeinflusst werden. „Best medical treatment“ ist daher eine conditio sine qua non für alle Patienten mit paVK, dies inkludiert Patienten mit asymptomatischer Erkrankung, Claudicatio intermittens und kritischer Beinischämie. Neben der Pharmakotherapie sind Maßnahmen zur Lebensstilmodifikation für alle Patienten, Gehtraining für Patienten mit Claudicatio intermittens und Revaskularisation für Patienten mit schwerer Claudicatio oder kritischer Ischämie anzustreben. Der folgende Artikel widmet sich der Pharmakotherapie der paVK in Abhängigkeit vom klinischen Stadium der Erkrankung.

Pharmakotherapie bei asymptomatischer paVK

Thrombozytenfunktionshemmer (TFH)

Basierend auf dem Bericht der Anti-Thrombotic Trialist Cooperation, welcher auch Patienten mit paVK inkludiert, und entsprechend der Guidelines aller nationaler und internationaler Fachgesellschaften, stellen TFH die Basistherapie für alle Patienten mit paVK dar, soferne keine andere Indikation die Gabe einer oralen Antikoagulation notwendig macht. Eine Reduktion des relativen Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse und Tod von etwa 25 Prozent kann durch Aspirin in einer Tagesdosis von 75 bis 325 mg erreicht werden. Für eine Dosierung von 50 mg liegt keine ausreichende Datensicherheit über eine Wirksamkeit hinsichtlich der Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte vor. Diese Dosis ist daher sicherlich jenen Patienten vorbehalten, die eine höhere Dosis oder ein Alternativpräparat nicht tolerieren.

Etwas kritischer stellt sich die Indikation für Aspirin nach einer rezenten Meta-Analyse speziell in 5.269 Patienten mit paVK dar: Hier zeigte sich in einer Analyse von 18 randomisierten Studien, dass die Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse und kardiovaskulären Tod durch Aspirin mit einer Risikoreduktion von zwölf Prozent lediglich grenzwertig signifikant war und dass zusätzliche Studien zur Absicherung der Indikation Aspirin bei paVK notwendig wären.

Die Suche nach Alternativpräparaten wurde zum einen durch das Nebenwirkungsprofil, hier vor allem durch die gastrointestinale Unverträglichkeit von Aspirin angetrieben, zum anderen durch das Phänomen der Aspirinresistenz. Mit unterschiedlichen Labormethoden lässt sich einen Aspirinresistenz bei bis zu 30 Prozent der Patienten feststellen und erhöhte die Ereignisrate um das Drei- bis Vierfache.

Als Alternativpräparat kommt heute in erster Linie das Thienopyridin Clopdiogrel in Frage. Das ältere Tiklopidin ist in allen Indikationen, bis auf Patienten mit Clopidogrelunverträglichkeit nach Stentimplantation zugelassen. In der bereits 1996 publizierten CAPRIE Studie wurde die Wirksamkeit von Clopidogrel im Vergleich zu Aspirin bei 19.185 Patienten mit Atherosklerose untersucht und in der Gesamtgruppe eine relative Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse von 8,7 Prozent über drei Jahre gezeigt. Bei Betrachtung der Subgruppe von Patienten mit paVK (38 % der Studienpopulation) zeigte sich jedoch ein deutlich ausgeprägterer Benefit von 23,8 Prozent Risikoreduktion im gleichen Zeitraum. Patienten mit paVK waren auch die einzige Subgruppe, die signifikant von Clopidogrel profitierte. Dementsprechend sollte die Verordnung von Clopidogrel besonders bei Patienten mit paVK liberal gehandhabt werden. Entsprechend dem österreichischen Erstattungskodex ist Clopidogrel bei Patienten mit dokumentierter paVK und Progression der Erkrankung unter Aspirin indiziert. Als Krankheitsprogression kann hier zur Indikationsstellung durchaus eine Verschlechterung der Gehstrecke oder ein Abfall des Knöchel-Arm-Index verstanden werden, wiewohl für TFH generell keine Verbesserung der Gehstecke oder peripheren Hämodynamik nachgewiesen werden konnte.

Duale Plättchenfunktionshemmer

Die routinemäßige Kombination von Aspirin und Clopidogrel zur Behandlung von Patienten mit paVK ohne vorangegangene Stentimplantation erscheint auf Basis der CHARISMA Studie nicht indiziert. Bei 15.603 Patienten wurde Clopidogrel plus Aspirin vs. Aspirin Monotherapie über im Mittel 28 Monate getestet. In der Gesamtgruppe fand sich kein Unterschied in den Raten von Myokardinfarkt, Insult und kardiovaskulärem Tod. In einer Subgruppe von Hoch-Risiko-Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt, Insult oder symptomatischer paVK zeigte sich jedoch eine geringe Reduktion der Ereignisrate (von 8,8 % auf 7,3 %) bei allerdings signifikant erhöhtem Blutungsrisiko.

Antikoagulation

Vitamin K Antagonisten haben hinsichtlich der Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte bei paVK Patienten die gleiche Effektivität wie TFH bei allerdings erhöhtem Blutungsrisiko, gleiches gilt für Heparine in unfraktionierter oder niedermolekularer Form. Eine routinemäßige Behandlung von paVK Patienten mit diesen Medikamenten ist daher nicht indiziert. Zwei Ausnahmen müssen diskutiert werden:

  1. Patienten mit diffuser und hämodynamisch sehr schlecht kompensierter Unterschenkel-aVK mögen von einer oralen Antikoagulation profitieren, diese Empfehlung ist allerdings lediglich Expertenmeinung und nicht durch Studien abgesichert.
  2. Patienten mit Morbus embolicus und unklarer Emboliequelle sollten ebenfalls unbefristet oral anti-koaguliert werden, vor allem aber deshalb, weil als häufigste Embolieursache undetektiertes Vorhofflimmern zu suspizieren ist.

 

Für niedermolekulares Heparin wird theoretisch ein Vorteil für Patienten mit diffuser paVK vermutet, Studien die dies systematisch wiederum vor allem bei Patienten mit Unterschenkel-aVK (z. B. FEENICS) untersuchen, laufen derzeit.

Eine Kombination von oraler Antikoagulation plus TFH erscheint auf Basis der Daten der WAVE Studie ebenfalls nicht indiziert. Hier zeigte sich keine Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte (12,2 % vs. 13,3 %) im Vergleich zu TFH Monotherapie bei wiederum deutlich erhöhter Blutungsrate (4 % vs. 1,2 %).

Statine

Die paVK wird als KHK Äquivalent betrachtet und bedarf daher einer systematischen Therapie mit Statinen, die prinzipielle Indikation zur Statintherapie besteht also unabhängig vom Ausgangscholesterinwert der Patienten. Die HPS Studie (n = 20.536) zeigte auch in der Subgruppe von 6.748 Patienten mit paVK eine signifikante 25 prozentige Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse. Interessanterweise war diese Risikoreduktion auch bei Patienten mit einem Ausgangscholesterin von LDL <100 mg/dL zu beobachten. Als LDL Zielwert gilt entsprechend dem österreichischen Cholesterin-Konsensus <100 mg/dL, eine rezente Studie an fast 1.400 paVK Patienten zeigt allerdings eine signifikante Risikoreduktion durch Erreichen eines LDL Zielwertes von <70 mg/dL. Analog zu kardiologischen Hoch-Risiko-Patienten sollte daher auch für die paVK „the lower – the better“ gelten, was das LDL-Cholesterin betrifft und ein Zielwert von 70 mg/dL angestrebt werden.

Neben der Cholesterinreduktion wirken Statine über ihre pleiotropen Effekte auch anti-inflammatorisch und Plaque stabilisierend. Hier erscheinen vor allem die Daten der ASTEROID Studie überzeugend, wo mittels intravaskulärem Ultraschall unter Therapie mit Rosuvastatin sogar eine Plaque-Regredienz gemessen werden konnte. Bei Patienten mit paVK ist generell eine ausgeprägte entzündliche Aktivität messbar. In Analogie zur kürzlich vorgestellten JUPITER Studie, wo gesunde Patienten mit niedrigem LDL Cholesterin (<130 mg/dL) bei Vorliegen einer entzündlichen Aktivität (hs-CRP Spiegel >2 mg/L) signifikant von der Gabe von Rosuvastatin (20 mg Tagesdosis) profitierten, ist auch bei paVK Patienten eine dahingehend günstige anti-inflammatorische Wirkung zu erwarten. Möglicherweise lässt sich auch über die pleiotrope Wirkung der Statine die beobachtete Verbesserung der Gehstrecke von Patienten mit Claudicatio intermittens oder die Reduktion peri-operativer Mortalität bei vaskulären Eingriffen unter Statintherapie erklären.

Anti-Hypertensiva

Die paVK ist ein Endorganschaden durch arterielle Hypertonie, ein Bluthochdruck muss daher bei paVK Patienten adäquat kontrolliert und eingestellt werden. Die PARTNERS Untersuchung zeigte, dass Hypertonie-Diagnostik und Therapie bei paVK Patienten deutlich schlechter ausfällt als bei kardiologischen Patienten. Als Zielblutdruck sollte zumindest ein Wert unter 140/85 angestrebt werden, da vielfach eine chronische Niereninsuffizienz und/oder Diabetes mellitus vorliegen, sind oft noch niedrigere Zielwerte von 120/80 angezeigt. Entsprechend den Guidelines sind alle Präparate zur Blutdrucksenkung bei paVK geeignet, wobei Klassen-spezifische Charakteristika bei der Auswahl der Präparate in Erwägung gezogen werden sollten.

Betablocker galten lange als kontraindiziert bei paVK. Vor allem über die Blockade des beta-2 Rezeptors wurde eine Aggravierung der Claudicatio intermittens befürchtet. Heute zählt diese Substanzklasse sicherlich zu den Medikamenten der ersten Wahl: Betablocker verschlechtern bei Patienten mit Claudicatio intermittens die Gehstrecke definitiv nicht, sie reduzieren die Komplikationsraten rund um vaskuläre Eingriffe und sind nicht zuletzt aufgrund der hohen Koinzidenz der (asymptomatischen) KHK zu bevorzugen. Moderne kardioselektive Betablocker mit NO-release (Nebivolol) sollen sogar zu einer Verbesserung der Gehstrecke und Reduktion des Gefühls der kalten Akren beitragen. Lediglich bei Patienten mit kritischer Ischämie ist Vorsicht bei der Gabe von Beta-Blockern angezeigt – diese Limitation gilt allerdings für alle Anti-Hypertensiva, da durch eine Reduktion des Systemdruckes auch eine Reduktion des Perfusionsdruckes an der kritisch minderperfundierten Extremität bedingt wird.

Neben Beta-Blockern stellen ACE Hemmer First-Line Präparate für paVK Patienten dar. Im Rahmen der HOPE Studie konnte bei Patienten mit paVK eine 22-prozentige kardiovaskuläre Risikoreduktion durch den ACE-Hemmer Ramipril gezeigt werden, ein Effekt der unabhängig von der Blutdruckreduktion war. Bei Patienten mit ACE-Hemmer Unverträglichkeit sollten Angiotensin Rezeptor Blocker (Sartane) zum Einsatz kommen. Diesen werden ähnlich wie den Statinen „pleiotrope“ Effekte nachgesagt und die ONTARGET Studie zeigte zumindest Äquivalenz von Telmisartan im Vergleich zu Ramipril bei weniger Nebenwirkungen (Angioödem).

Eine Kombinationstherapie von ACE-Hemmer plus Sartan war der Monotherapie allerdings nicht überlegen und zeigte ein schlechteres Nebenwirkungsprofil, eine routinemäßige Kombinationstherapie von ACE Hemmer und Angiotenin Rezeptor Blocker scheint daher nicht angezeigt zu sein.

Anti-Diabetika

Diabetes mellitus spielt zweifelsohne eine entscheidende Rolle in der Entwicklung und im Fortschreiten der paVK. Beim Diabetiker sind vor allem die Unterschenkel- und Fußarterien betroffen. Die Kombination mit Neuropathie, Osteo-Arthropathie und Neigung zu Infektionen macht das Krankheitsbild des diabetischen Fußes zu einer besonders gefährlichen Entität. Demnach läge nahe, dass eine strikte Blutzuckerkontrolle beim Patienten mit paVK anzustreben ist. Weniger klar ist jedoch die Datenlage, die diese Überlegung unterstützen würde. Nach den Empfehlungen des transatlantischen Konsensusdokuments zum Management von Patienten mit paVK (TASC II) soll eine HbA1c Senkung auf unter 7,0 Prozent angestrebt werden, dies ist allerdings nur eine Grad C Empfehlung und basiert nicht auf guter wissenschaftlicher Evidenz. Die Daten der UKPDS Studie beispielsweise zeigen weder im Kurzzeitverlauf noch in der kürzlich berichteten 10-Jahres-Analyse einen klaren Vorteil einer intensivierten Glukosekontrolle hinsichtlich makrovaskulärem Endpunkt. Die Ergebnisse der ACCORD Studie zeigten in der Behandlungsgruppe mit einem Ziel HbA1c unter 6.0 Prozent im Vergleich zu einem Behandlungsziel HbA1c 7,0 bis 7,9 Prozent sogar eine erhöhte Mortalitätsrate nach 3,5 Jahren und belegt erstmals die Risiken wiederholter Hypoglykämien. Andere Daten wiederum zeigen den Zusammenhang sinkender HbA1c Spiegel mit sinkender Mortalität, sodass zusammenfassend beim paVK Patienten das vom TASC Dokument empfohlene Limit von HbA1c unter 7,0 Prozent als zielführend erscheint.

Raucherentwöhnung

Nikotinkarenz wird als wirksamste Einzelmaßnahme in der Risikoreduktion von Patienten mit paVK bezeichnet und führt zu einer relativen Reduktion des kardiovaskulären Risikos von etwa 50 Prozent. Leider liegen die Entwöhnungsraten selbst bei Patienten mit fortgeschrittener paVK und vermeintlich hohem Leidensdruck bei lediglich sieben bis zwölf Prozent. Inwieweit Medikamente wie Vareniclin bei Patienten mit paVK nicht nur die Entwöhnungsrate steigern, sondern dadurch auch harte kardiovaskuläre Endpunkte reduzieren, muss erst untersucht werden.

Pharmakotherapie bei Claudicatio Intermittens

Ergänzend zu den bereits besprochenen Medikamenten kommen bei Patienten mit Claudicatio intermittens zwei zusätzliche Substanzklassen zum Einsatz – Vasoaktiva und Prostanoide. Letztere werden im Detail im Rahmen der Pharmakotherapie der kritischen Beinischämie besprochen.

Vasoaktiva

Die überzeugendsten Daten hinsichtlich Verbesserung der Gehstrecke und Reduktion der Mortalität liegen für das bei uns nicht erhältliche Cilostazol vor. Kürzlich zeigte die LIMB Studie an 2.078 Patienten für Buflomedil ebenfalls vielversprechende Ergebnisse: Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse konnte unter zweimal täglich 300 mg Buflomedil von 12,4 auf 9,1 Prozent gesenkt werden und eine Verbesserung des Knöchel-Arm-Index um 12,8 Prozent im Vergleich zur Placebo Gruppe wurde beobachtet. In den Empfehlungen der Deutschen Angiologischen Gesellschaft findet sich immer noch Naftidrofuryl, die für diese Substanz existierenden Daten stammen allerdings von sehr kleinen Studienpopulationen und können nicht als überzeugend gelten. Für andere Substanzen wie Pentoxifyllin gibt es keine wissenschaftlichen Beweise der Wirksamkeit.

Zusammenfassend sollten Vasoaktiva aufgrund ihrer insgesamt sehr geringen Effekte zurückhaltend eingesetzt werden und haben vor allem in der Therapie der kritischen Extremitätenischämie keinen Platz.

Pharmakotherapie bei kritischer Beinischämie

Prostanoide

Diese Substanzgruppe wird im Deutschsprachigen Raum traditionell bei Patienten mit kritischer Ischämie ergänzend zur Revaskularisation oder als Letztmaßnahme bei fehlender Revaskularisationsmöglichkeit eingesetzt. Diese Neigung zu Prostanoiden beruht vornehmlich auf Daten einer Meta-Analyse von Creutzig, der eine verbesserte Abheilugstendenz ischämischer Ulcera unter Prostanoidtherapie berichtete. Im angloamerikanischen Raum steht man Prostanoiden nicht zuletzt aufgrund einiger negativer randomisierter Studien sehr skeptisch gegenüber.

Heparin

Patienten mit kritischer Beinischämie, vor allem mit einer akuten Komponente werden gewöhnlich voll-heparinisiert. Die Rationale liegt in einer Verhinderung von Apositionsthromben, wenngleich überzeugende randomisierte Studien zu dieser Indikation nicht existieren.

Pharmakotherapie nach endovaskulärer Therapie

Thrombozytenfunktionshemmer

Die Empfehlungen zur Gabe von TFH nach endovaskulären Eingriffen sind an der kardiologischen Intervention angelehnt. Nach alleiniger Ballonangioplastie ist die Gabe einer TFH Monotherapie ausreichend. Nach Stentimplantation wird in der Regel in allen Stromgebieten bei Einsatz eines unbeschichteten Stents eine duale Plättchenfunktionshemmung von zumindest vier Wochen (in manchen Institutionen 3 Monate) empfohlen. Ausnahme sind die Beckenschlagadern: Aufgrund des relativ großen Gefäßkalibers und der hohen Flusswerte kann hier auf eine duale TFH Therapie verzichtet werden. In den seltenen Fällen nach Einsatz eines Medikamenten-beschichteten (drug-eluting) Stents wird wie in der Kardiologie eine duale Plättchenfunktionshemmung für zwölf Monate empfohlen.

Pharmakotherapie nach Gefäßchirurgie

Thrombozytenfunktionshemmer

TFH stellen als Monotherapie den Standard nach allen gefäßchirurgischen Interventionen dar. Ausnahme ist die Bypassoperation mit Venengrafts, hier wird eine orale Antikoagulation mit Vitamin K Antagonisten für zumindest zwölf Monate empfohlen.

Zusammenfassung

Die kombinierte Pharmakotherapie der paVK ist neben der Lebensstilmodifikation die wichtigste Strategie zur Verbesserung der Prognose dieser per se malignen Erkrankung. TFH und Statine sollten bei allen Patienten verabreicht werden, die übrige Therapie richtet sich nach der Koinzidenz der Risikofaktoren und dem klinischen Stadium der Erkrankung. Bei Patienten mit kritischer Extremitätenischämie ersetzt die Pharmakotherapie jedoch nicht die unbedingt rasch anzustrebende Revaskularisation.

 

Literatur beim Autor

 

 

 

 

 

 

Korrespondenz: a.o. Univ. Prof. PD Dr. Martin Schillinger Medizinuniversität Wien, Allgemeines Krankenhaus Universitätsklinik für Innere Medizin II, Angiologie Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien Tel.: 01/40400 4670 Fax: 01/40400 4665 E-Mail:

Pharmakotherapie
  • Thrombozytenfunkitonshemmer
  • Duale Plättchenfunktionshemmer
  • Antikoagulation
  • Statine
  • Ant-Hypertensiva
  • Anti-Diabetika

Nichtpharmakologische Maßnahmen
  • Raucherentwöhnung
Übersicht: Therapie nach Stadien
asymptomatische paVK
Pharmakotherapie bei Claudiacatio Intermittens
  • Vasoaktiva
Pharmakotherapie bei kritischer Beinischämie
  • Prostanoide
  • Heparin
Pharmakotherapie nach endovaskulärer Therapie
  • Thrombozytenfunktionshemmer
Pharmakotherapie nach Gefäßchirurgie
  • Thrombozytenfunktionshemmer

M. Schillinger, E. Minar 1, Wiener Klinisches Magazin 4/2009

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