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Innere Medizin 15. Oktober 2008

Krankheiten im Multipack

Das derzeitige Konzept für die Ätiologie und Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM) ist, dass exogene Faktoren (einer oder mehrere) einen Autoimmunprozess bei genetisch determinierten Personen triggern. Der genaue Pathomechanismus und die genauen Triggerfaktoren sind derzeit noch nicht bekannt.

Es konnte in den letzten Jahrzehnten in zahlreichen Studien nachgewiesen werden, dass bei Patienten, die an einer Autoimmunerkrankung leiden, das Risiko, eine zweite Autoimmunerkrankung zu entwickeln, erhöht ist.
Ein gemeinsamer genetischer Hintergrund (oft kommen die Autoimmunerkrankungen auch familiär gehäuft vor), wahrscheinlich zusammen mit bestimmten Triggerfaktoren, dürfte wiederum für die Ätiologie verantwortlich sein.
Die beiden häufigsten zusätzlichen Autoimmunerkrankungen (Zweiterkrankungen) bei Kindern und Jugendlichen mit T1DM sind die Thyreoiditis Hashimoto und die Zöliakie. Es können auch Antikörper gegen die Nebenniere oder die Parietalzellen der Magenschleimhaut gebildet werden, was aber sehr viel seltener ist.

Schilddrüsenerkrankungen

Die häufigste assoziierte Autoimmunerkrankung bzw. Zweiterkrankung bei T1DM betrifft die Schilddrüse. Die Ätiologie der Autoimmunität sowohl gegen das Pankreas als auch die Schilddrüse ist T-Zell-vermittelt und scheint auf einem gemeinsamen genetischen Hintergrund zu basieren.
Viele Studien konnten diesen Zusammenhang zwischen T1DM und Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse nachweisen und zeigten weiters, dass diese häufiger beim weiblichen als beim männlichen Geschlecht auftreten. Die Inzidenz und Prävalenz in den verschiedenen Ländern variiert stark und wird mit drei bis 50 Prozent angegeben, verglichen mit drei bis zehn Prozent bei Nichtdiabetikern.
Die größte Studie wurde von Kordonouri et al. publiziert, und sie fanden eine Rate von 21,6 Prozent von positiven Schilddrüsenantikörpern bei einer Gruppe von 7.097 Kindern und Jugendlichen mit T1DM. In dieser Studie wurden folgende Risikofaktoren erarbeitet: Patienten mit positiven Schilddrüsenantikörpern waren älter, hatten eine längere Diabetesdauer und waren bei Diabeteserstmanifestation älter als Patienten ohne Schilddrüsenantikörper. 63 Prozent der Patienten mit positiven Schilddrüsenantikörpern waren Mädchen.
Bei Diabetikern können zwei Formen der Schilddrüsenerkrankung vorliegen:
1.) Eine Thyreoiditis Hashimoto, die am Beginn manchmal, im weiteren Verlauf immer zu einer Hypothyreose führt. Klinische Zeichen einer Hypothyreose sind: Struma, Müdigkeit, Gewichtszunahme, Obstipation, Haarausfall, trockene Haut und Vitiligo. Im Kindes- und Jugendalter kann es weiters zu Wachstumsstörungen und Störungen der Pubertätsentwicklung kommen. Bei Erwachsenen kann eine Hypothyreose zu Fertilitätsstörungen führen. Die Hashimotothyreoiditis bei Kindern und Jugendlichen mit T1DM tritt oft ohne klinische Symptome auf.
Bei Diabetikern fand man einen Zusammenhang zwischen undiagnostizierten Hashimotothyreoiditiden und schlechter Stoffwechselkontrolle. Weiters konnte in einer retrospektiven Case-control-Studie gezeigt werden, dass Kinder mit T1DM und subklinischer Hypothyreose signifikant mehr symptomatische und schwere Hypoglykämien hatten, welche sich nach dem Beginn einer Thyroxinsubstitutionstherapie rapide besserten.
2.) Ein Morbus Basedow, der immer mit einer Hyperthyreose einhergeht. Ein Morbus Basedow tritt bei Kindern und Jugendlichen mit T1DM viel seltener auf als die Thyreoiditis Hashimoto, und die Prävalenz wird mit 0,5 bis sieben Prozent angegeben. Klinische Symptome sind: Tachycardie, Schlaflosigkeit, Unruhe, Gewichtsverlust und Diarrhoe.
Die Screeninguntersuchung auf zusätzliche Schilddrüsenerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes erfolgt durch die Bestimmung des bTSH, von fT3 und fT4 und der Schilddrüsenantikörper (TPO-AK, Tg-AK und TRAK). Sind die Schilddrüsenantikörper positiv, soll auch noch eine Ultraschalluntersuchung und bei Vorliegen einer latenten Hypothyreose eventuell ein Funktionstest der Schilddrüse gemacht werden.
Betreffend die Therapie der Hashimoto Thyreoiditis gibt es evidenzbasierte Daten, dass die Therapie mit Thyroxin bei Patienten mit T1DM, positiven Schilddrüsenantikörpern und vergrößerter Schilddrüse zu einer Reduktion der Struma führt. Auf der anderen Seite gibt es aber zurzeit noch keine Daten und keinen Konsensus über die Therapie bzw. den Therapiebeginn bei Patienten mit positiven Schilddrüsenantikörpern mit euthyreoter Funktion und normaler Schilddrüsengröße.
Die Therapie des Morbus Basedow besteht in der Verabreichung von Schilddrüsenhormon blockierenden Medikamenten. Bei Versagen der medikamentösen Therapie sind die Radiojodtherapie und die Operation weitere Therapieoptionen.

Zöliakie

Die Prävalenz der Zöliakie in der Normalbevölkerung wird heute weltweit mit 1:100-1:200 angegeben. In Österreich besteht eine Prävalenz von 1:200. Die durchschnittliche Prävalenz der Zöliakie bei Kindern und Jugendlichen mit T1DM beträgt in einer Auswertung von 26 Studien 4,5 Prozent (0,97-16,4 Prozent). In Österreich fanden wir eine Prävalenz der Zöliakie bei Kindern und Jugendlichen mit T1DM von 2,9 Prozent (Ergebnisse aus Wien und Graz).
Die erhöhte Prävalenz kann teilweise wiederum durch einen ähnlichen genetischen Hintergrund und die gemeinsamen HLA Marker B8 und DR3 erklärt werden.
Bei Typ-1-Diabetikern findet man sehr häufig eine oligosymptomatische oder eine silente Zöliakie, was bedeutet, dass die klassischen Symptome der Zöliakie, wie Bauchschmerzen, Diarrhoe, Obstipation, fehlende Gewichtszunahme bzw. -verlust, Müdigkeit, Misslaunigkeit, Cephalea und psychische Auffälligkeiten oft nicht vorliegen.
Besonders im Kindesalter kann eine undiagnostizierte und unbehandelte Zöliakie, auch ohne offensichtliche Symptome, zu Anämie, Wachstumsverzögerung und Störungen der Pubertätsentwicklung führen. Im Erwachsenenalter können, auch bei silenter Zöliakie, Komplikationen wie Osteoporose, Fertilitätsstörungen und sogar ein erhöhtes Risiko für Malignome auftreten.
Deshalb hat man begonnen, Screeninguntersuchungen bei Diabetikern durchzuführen, um auch silente Zöliakien nicht unbehandelt zu lassen.
Zur Screeninguntersuchung wird die Bestimmung von endomysialen Antikörpern und/oder Transglutaminase-Antikörpern empfohlen, mit gleichzeitiger IgA-Bestimmung, um einen IgA-Mangel ausschließen zu können. Sind die Antikörper positiv, muss weiterführend eine Gastroskopie mit einer Duodenalbiopsie durchgeführt werden.
Es gibt zahlreiche Studien bei Kindern und Jugendlichen mit T1DM und Zöliakie, die folgende Ergebnisse gebracht haben:
Kinder mit T1DM und undiagnostizierter Zöliakie zeigten eine verminderte Gewichtszunahme und ein geringeres Wachstum als Kinder ohne Zöliakie.
Eine weitere Untersuchung beschreibt, dass Kinder mit T1DM und Zöliakie einen niedrigeren Body Mass Index (BMI) hatten als Kinder ohne Zöliakie.
Einige Studien zeigten, dass bei Diabetikern mit silenter Zöliakie vermehrt Hypoglykämien auftreten können, andere Studien fanden keinen Unterschied in der Hypoglykämierate zwischen Patienten mit und ohne Zöliakie. In einer eigenen Studie fanden wir keine vermehrte Hypoglykämierate bei Kindern mit T1DM und Zöliakie.
Einige Untersuchungen berichten auch von einer schlechteren Stoffwechselkontrolle bei unbehandelter Zöliakie. Sowohl die vermehrten Hypoglykämien als auch die Stoffwechsellage verbesserte sich mit Einführen der glutenfreien Diät. Auch diese Ergebnisse konnten nicht in allen Studien bestätigt werden.
Eine italienische Arbeitsgruppe konnte nachweisen, dass Risikofaktoren für die Entwicklung einer Zöliakie negativ und unabhängig mit dem Alter bei Diabeteserstmanifestation assoziiert sind und dass das Risiko bei Kindern, die unter dem vierten Lebensjahr manifestierten, dreifach erhöht war.
Auch wir fanden in einer eigenen Studie (DPV-Daten, Diabetes-Patienten-Verlaufsdokumentation), dass jüngeres Alter bei Diabeteserstmanifestation und längere Diabetesdauer Risikofaktoren für die Entwicklung einer Zöliakie zu sein scheinen.
Zum heutigen Zeitpunkt ist noch nicht bekannt, welchen Einfluss eine Zöliakieerkrankung auf diabetische Spätkomplikationen und welche Folgen eine unbehandelte silente Zöliakie hat. Neueste Studien geben erste Hinweise darauf, dass auch bei silenten Zöliakien das Risiko, eine Osteoporose und andere Folgeerkrankungen zu bekommen, erhöht ist.
Unter der glutenfreien Diät kommt es zu einer Besserung der Beschwerdesymptomatik. Immer wieder berichten Patienten, die eine glutenfreie Diät einhalten, über ein vollkommen neues Lebensgefühl. Es gibt aber derzeit noch keine Langzeitstudien, die sich mit dem Einfluss der glutenfreien Diät bei Kindern und Jugendlichen mit T1DM und silenter Zöliakie beschäftigen.

Frequenz von Screenings

Die Häufigkeit des Screenings auf Zweiterkrankungen bei Kindern und Jugendlichen mit T1DM sorgte lange Zeit für Diskussion. In den ISPAD (International Society for Paediatric and Adolescent Diabetes) guidelines 2006/2007 wurde folgende Empfehlung für das Screening auf Zweiterkrankungen festgelegt:
Das Screening auf assoziierte Schilddrüsenerkrankungen soll bei Diabeteserstmanifestation und dann jedes zweite Jahr bei asymptomatischen Patienten durchgeführt werden.
Das Screening auf Zöliakie soll ebenfalls bei Diabeteserstmanifestation und dann jedes zweite Jahr durchgeführt werden, bei Symptomen natürlich früher.
Die DPV-Initiative (Diabetes Patienten Verlaufsdokumentation) basiert auf einer computerbasierten, anonymen Datendokumentation. Derzeit nehmen rund 180 Diabeteszentren aus Deutschland und Österreich daran teil. In einer eigenen Studie aus den DPV-Daten, in der Verlaufsdaten von 31.104 Kinder und Jugendlichen mit T1DM analysiert wurden, konnten wir zeigen, dass es in den letzten zehn Jahren zu einem signifikanten Anstieg der Screeningfrequenz sowohl für die Schilddrüsenantikörper (1995: 62,6 Prozent; 2006: 73 Prozent) als auch die Zöliakieparameter (1995: 44 Prozent; 2006: 69 Prozent) gekommen ist. Weiters konnten wir zeigen, dass das Screening auf zusätzliche Schilddrüsenerkrankungen etwas häufiger durchgeführt wird als das Screening auf Zöliakie.
Wir haben geschlossen, dass Pädiater heutzutage vermehrt aufmerksam auf Zweiterkrankungen bei Kindern und Jugendlichen mit T1DM sind, um silente Zöliakien und subklinische Hypothyreosen möglichst frühzeitig zu diagnostizieren und somit Folgeerkrankungen zu vermeiden.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass bei Vorliegen einer Autoimmunerkrankung das Risiko einer zweiten Autoimmunerkrankung erhöht ist. Die Ursache scheinen genetische Faktoren, wahrscheinlich zusammen mit bestimmten Triggerfaktoren, zu sein. Die häufigsten Zweiterkrankungen bei Typ-1-Diabetikern sind die Hashimotothyreoiditis und die Zöliakie. Diese sind bei Diabetikern häufig silent, also ohne klinische Symptome. Deshalb sollen bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes regelmäßige Screeninguntersuchungen (wie oben angeführt) durchgeführt werden.

 Fazit für die Praxis

Dr. Elke E. Fröhlich-Reiterer und Prof. Dr. Martin H. Borkenstein sind an der Klinischen Abteilung für Allgemeine Pädiatrie, Bereich Endokrinologie und Diabetes, der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde in Graz tätig.

Der Originalartikel erschien in Pädiatrie & Pädiologie 2008, 4: 27-30 © Springer WienNewYork

Borkenstein, Ärzte Woche 42/2008

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