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Innere Medizin 9. Oktober 2008

Individualisierte Therapie der chronischen Hepatitis C

Die chronische Hepatitis C ist weltweit nicht nur ein bedeutendes medizinisches, sondern auch ein sozioökonomisches Problem. In Österreich geht man davon aus, dass etwa 90.000 Menschen (das entspricht einem Prozent der Bevölkerung) infiziert sind. Eine frühe Diagnosestellung und Therapie sind entscheidend, um Spätkomplikationen – wie Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom – zu verhindern.

Der derzeitige Standard in der Therapie der chronischen Hepatitis C besteht aus einer Kombination aus einem pegylierten Interferon a (Peginterferon) und Ribavirin. Auf Grund der langen Serumhalbwertszeit der Peginterferone ist eine einzige Injektion pro Woche ausreichend. Derzeit stehen in Österreich zwei pegylierte Interferone zur Verfügung: Pegasys® (Peginterferon a-2a) und Pegintron® (Peginterferon a-2b). Die jeweils empfohlenen Dosierungen für Interferon und Ribavirin (Copegus®, Rebetol®) sind im Dosierungsschema zusammengefasst.
Das primäre Therapieziel besteht in einer dauerhaften Viruselimination, die auch als „Sustained virological response“ (SVR) bezeichnet wird. Dies entspricht jener Gruppe von Patienten, die unter Therapie HCV-RNA negativ werden und nach einer Verlaufsbeobachtung von mindestens sechs Monaten negativ bleiben. Diese Patienten gelten als geheilt.
Mit der derzeitigen Standardtherapie kann bei 35-50 Prozent aller Patienten mit Genotyp 1 und 4 bzw. bei 80-90 Prozent aller Patienten mit Genotyp 2 und 3 eine SVR erzielt werden. Besonders jene Patienten, die bereits nach vier Wochen Therapie eine negative PCR aufweisen („rapid virologic response“; RVR), haben hervorragende Chancen auf eine SVR.

Das Konzept der individualisierten Therapiedauer

Es hat sich gezeigt, dass der wichtigste Parameter zur Beurteilung der Chancen, eine SVR zu entwickeln, das virologische Ansprechen während der Frühphase der antiviralen Therapie ist: Je früher im Laufe der Therapie die HCV-RNA aus dem Serum verschwindet, desto höher sind die Chancen, eine SVR zu erzielen und desto kürzer ist die Behandlungsdauer, die notwendig ist. Es wird deshalb empfohlen, die Therapiedauer individuell – abhängig vom virologischen Ansprechen des Patienten – zu wählen.

Individuelle Therapiedauer bei Genotyp 1

Vier Wochen nach Therapiebeginn sollte erstmals eine PCR durchgeführt werden. Nach zwölf Wochen Therapie wird der Virustiter im Serum bestimmt. Falls zu Woche 12 die Viruskonzentration nicht um mindestens zwei dekadische Logarithmen (also um mehr als 99 Prozent) im Vergleich zum Ausgangswert vor Therapiebeginn gesunken ist, sollte die Therapie abgebrochen werden, da eine Interferonresistenz anzunehmen ist.
Bei Patienten, bei denen die Viruskonzentration zu Woche 12 um mehr als 99 Prozent gesunken ist, wird die Therapie zunächst bis Woche 24 fortgesetzt (= Monat 6). Ist zu diesem Zeitpunkt das Virus im Serum mittels PCR noch nachweisbar, wird die Therapie abgebrochen. Bei negativer PCR zu Woche 24 wird die Therapie je nach Viruskinetik (siehe unten) bis Woche 48 bzw. bis Woche 72 fortgesetzt und dann beendet.
Einige Studien (Zeuzem et al., Ferenci et al, Mangia et al, Yu et al) zeigten, dass bei Patienten, die bereits zu Woche 4 PCR negativ sind (RVR), auch durch eine Verkürzung der Therapiedauer auf 24 Wochen sehr gute Heilungsraten (SVR 77- 90 Prozent) erzielt werden können. Dies gilt insbesondere für Patienten, die vor Therapiebeginn eine niedrige Viruslast aufweisen (je nach Studie < 600.000 IU/ml bzw. < 800.000 IU/ml). Trotz dieser Erfolge empfehlen wir speziell bei Patienten, die vor Therapiebeginn eine hohe Viruslast aufweisen, keine generelle Therapieverkürzung auf 24 Wochen, da es Hinweise gibt, dass auch bei Patienten mit RVR die SVR-Raten durch eine 48-wöchige Therapie um einige Prozent gesteigert werden können. Besonders bei schlechter Verträglichkeit sollte jedoch eine Therapieverkürzung mit dem Patienten diskutiert werden, jedoch mit dem Bewusstsein, dass die Wahrscheinlichkeit eines Relapses nach einer 24-wöchigen Therapie etwas höher ist als nach einer 48-wöchigen Therapie.
Da mehrere Studien (Berg et al., Sánches-Tapias et al., Pearlman et al., Mangia et al.) klar zeigen, dass bei Patienten, bei denen zu Woche 12 die Viruskonzentration zwar um mehr als 99 Prozent gesunken ist, aber immer noch Virus nachweisbar ist, die SVR-Raten durch eine Verlängerung der Therapie auf 72 Wochen signifikant erhöht werden können, ist in solchen Fällen eine Verlängerung der Therapiedauer zu empfehlen (siehe Therapieschema bei Genotyp 1).

Individuelle Therapiedauer bei Genotyp 2 und 3

Derzeit ist die Standardtherapie der chronischen Hepatitis C mit Genotyp 2 und 3 eine Kombinationstherapie mit pegyliertem Interferon a und Ribavirin durch 24 Wochen.
Zwei Studien (Shiffman et al., Lagging et al.) zeigten, dass auch bei Patienten, die zu Woche 4 PCR negativ sind (RVR), keine generelle Verkürzung der Therapie auf weniger als 24 Wochen empfohlen werden sollte, da dadurch die Chance, eine SVR zu erzielen, reduziert wird. Nur bei jenen Patienten, die eine RVR aufweisen und die Therapie sehr schlecht vertragen, sollte eine Verkürzung der Therapiedauer auf 12-16 Wochen erwogen werden.
Patienten, die zu Woche 4 noch PCR positiv sind, weisen in allen Studien nach einer 24-wöchigen Therapie relativ niedrige SVR-Raten auf. Daher sollte bei diesen Patienten über eine Verlängerung der Therapiedauer auf 48 Wochen diskutiert werden (siehe Therapieschema bei Genotyp 2 und 3).
Es ist hinzuzufügen, dass zurzeit über eine Dosiserhöhung von Ribavirin auf 1.000-1.200 mg (je nach Körpergewicht) diskutiert wird und mit hoher Wahrscheinlichkeit in naher Zukunft Standard werden wird.

Therapie bei speziellen Patientengruppen

Einige Patientengruppen waren bisher von einer antiviralen Therapie ausgeschlossen bzw. nur begrenzt erreichbar. Da aber die Hepatitis-C-induzierte Leberzirrhose in Österreich bereits die häufigste Indikation für eine Lebertransplantation darstellt und in diesen speziellen Patientengruppen die Inzidenz der durch diese chronische Infektion ausgelösten Komplikationen steigt, ist es wichtig, auch diesen Patientenpopulationen, wie psychisch stabilen Patienten unter Substitution, Patienten mit psychiatrischen Begleiterkrankungen, Patienten unter Dialyse, HIV/HCV-koinfizierten Patienten oder Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose, eine antivirale Therapie zugänglich zu machen.

Patienten unter Substitutionstherapie

Eine Arbeit von Jeffrey at al. zeigte auf, dass HCV-infizierte Drogenabhängige unter stabiler Substitution vergleichbare SVR-Raten aufwiesen wie Patienten ohne Drogenanamnese. Auch hinsichtlich Compliance und Dropout-Rate ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Jedoch scheint eine interdisziplinäre Betreuung durch Psychiater, Hepatologen und Sozialarbeiter für den Therapieerfolg von größter Bedeutung zu sein.
Zu einer ähnlichen Erkenntnis kamen Schaefer et al., die SVR-Raten, Einhaltung der Kontrolltermine und psychiatrische Nebenwirkungen zwischen verschiedenen Patientengruppen (Patienten mit psychiatrischer Begleiterkrankung, Patienten im Methadon-Programm, frühere Drogenabhängige, Kontrollgruppe) miteinander verglichen. Hier ergab sich, dass nur der Genotyp und nicht andere Faktoren (wie etwa psychiatrische Vorerkrankungen) mit der Höhe der SVR-Rate assoziiert sind. Es zeigte sich auch, wie wichtig die interdisziplinäre Betreuung von Patienten mit psychiatrischer Grunderkrankung ist.

Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion

Derzeit sind in den Industrienationen zirka 30 Prozent der HIV-infizierten Patienten auch mit dem HCV infiziert. Bei dieser Patientenpopulation ist seit der Einführung der HAART-Therapie Mitte der 90er Jahre die Hepatitis-C-assoziierte Lebererkrankung zu einer der wichtigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität geworden. Da eine HIV-Infektion das Risiko für eine raschere Entwicklung einer hepatischen Dekompensation (unter anderem Leberzirrhose, hepatozelluläres Karzinom) erhöht, wird derzeit eine antivirale Therapie empfohlen.
Studien zeigen, dass vor allem Patienten, die mit dem HCV-Genotyp 2 und 3 oder mit Genotyp 1 und niedriger basaler Viruslast infiziert sind, von einer antiviralen Therapie profitieren. Die SVR-Raten sind bei koinfizierten Patienten niedriger und erreichen in den Studien bis zu 40 Prozent. Zu beachten ist, dass die Anzahl der CD4+ Zellen während der Therapie engmaschig kontrolliert werden muss.

Patienten unter Hämodialyse

Patienten unter Hämodialyse, die auf ein Transplantat warten, wurden bisher auf Grund der Nebenwirkungen des Ribavirin für eine Kombinationstherapie mit Peginterferon und Ribavirin nur selten in Erwägung gezogen. Frühere Studien zeigten, dass eine Monotherapie mit Interferon bei hämodialysierten Patienten keine guten Ergebnisse liefert. Es zeigte sich jedoch, dass durch eine Kombinationstherapie bei einem relevanten Anteil von HCV-infizierten Patienten unter Hämodialyse eine SVR erzielt werden kann. Zu beachten ist, dass diese Patientenpopulation unter einem größeren Risiko, eine Anämie unter Therapie zu entwickeln, steht. Eine vorsichtige und gut überdachte Patientenauswahl, eine niedrigere Dosierung des Ribavirin (Start mit 200 mg/Tag) mit großzügiger Verabreichung von Erythropoetin und ein engmaschiges klinisches und laborchemisches Monitoring sind Vorraussetzungen für eine erfolgreiche Durchführung der Therapie.

Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose

Der Einsatz von Interferon und Ribavirin gilt bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose im Allgemeinen als kontraindiziert. Kleinere Studien haben jedoch gezeigt, dass ausgewählte Patienten von einer Therapie profitieren können. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sollten jedoch nur an spezialisierten Kliniken mit einem Transplantzentrum im Hintergrund behandelt werden.

Nebenwirkungen und Indikationsstellung

Im Rahmen der antiviralen Therapie können eine Reihe von Nebenwirkungen auftreten, und zahlreiche Kontraindikationen sind zu beachten (siehe Therapieschema bei Genotyp 1 und Therapieschema bei Genotyp 2 und 3). Die Therapieindikation sollte daher ausnahmslos durch einen Spezialisten nach sorgfältigem Abwägen aller Vor- und Nachteile gestellt werden.

Neue Substanzen

In zahlreichen Studien werden neue Substanzen, die in den Lebenszyklus des Virus eingreifen und spezifische HCV-Enzyme hemmen, getestet. Dieses Therapiekonzept wird als STAT-C (Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV) bezeichnet. Zu diesen Substanzen gehören Proteasehemmer, Polymerasehemmer und Helicasehemmer. Vor allem der Proteasehemmer Telaprevir lieferte in Phase-2-Studien (PROVE-Studie) hervorragende Ergebnisse, so dass zu hoffen ist, dass Telaprevir relativ bald Marktreife erlangen wird und die SVR-Raten bei Patienten mit Genotyp 1 um 10-20 Prozent steigern wird.

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Ko-Autor Prof. Dr. Michael Gschwantler ist Leiter der 4. Medizinischen Abteilung des Wiener Wilhelminenspitals.

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