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Innere Medizin 29. September 2008

Plattenepithelkarzinome der Finger

Nicht-melanozytäre Hauttumoren, vor allem das Plattenepithelkarzinom und das Basaliom, sind die häufigsten Neoplasien der kaukasischen Bevölkerung und ihre In­zidenz steigt. Bestrahlung mit ultraviolettem Licht spielt die Hauptursache in der Entstehung dieser Tumoren, für bestimmte Typen humaner Papillomviren (HPV) wird eine zusätzliche, indirekt ursächliche Rolle postuliert.

Plattenepithelkarzinome und Morbus Bowen (ein In-situ-Karzinom) des Fingers bzw. der Nageleinheit sind selten und werden initial oft als Onychomykose oder Verruca vulgaris verkannt. Assoziationen mit vorangegangener Irradiatio, chronischem Trauma oder Infektion, Immunsuppression oder Arsen­exposition wurden beschrieben. Eine Infektion mit genitalen Hochrisiko-HPV-Typen, vor allem mit HPV 16 (über­ 90 Prozent der Fälle), seltener mit HPV 31, 33, 35 und 52 (alle Spezies 9-alpha-Papillomviren), spielt eine kausale Rolle in der Pathogenese dieser Neoplasien. Oftmals finden sich bei den Patienten oder deren Partnern vorangegangene oder bestehende HPV-Infektionen des Genitaltrakts, aus denen sich der idente HPV-Typ isolieren lässt. Der wahrscheinliche Transmissionsweg erfolgt genital-digital. Ein malignes Geschehen sollte bei rezidivierenden oder persistierenden, therapieresistenten digitalen Tumoren immer in Betracht gezogen werden.
Im Gegensatz dazu findet man in Hautkarzinomen anderer Lokalisation praktisch nie DNA von genitalen Hochrisiko-HPV. Allerdings wurden in den letzten Jahren viele verschiedene kutane HPV der Spe­zies beta (früher auch als Epidermodysplasia-verruciformis-Typen bezeichnet) aus Hautkarzinomen isoliert, welche sich auch in normaler und sonnenbestrahlter Haut in sehr geringer Kopienanzahl nachweisen lassen. Da sich bis­her kein Hochrisiko-HPV-Typ präferenziell in Hautkarzinomen nachweisen ließ, bleibt die genaue Rolle in der Entstehung dieser Tumoren unklar.
Humane Papillomviren sind DNA-Tumorviren, welche einen ausgeprägten Tropismus für mehrschichtiges Plattenepithel der Haut und Schleimhaut aufweisen. Bis dato sind zirka 120 HPV-Typen komplett charakterisiert. Gewöhnlich verursachen HPV benigne Papillome oder Warzen. Unbestritten ist jedoch auch die onkogene Rolle genitaler Hochrisiko-HPV-Typen wie HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 etc. in der Entstehung anogenitaler Karzinome, insbesondere des Zervix-Karzinoms sowie eines Teils der Vulva-, Vaginal-, Anal-, Penis- und Oropharynx-Karzinome.

Hohe virale Kopienzahlen von HPV 26 und 88

Vor kurzem konnten wir bei einem HIV-infizierten Patienten, der sich mit multiplen hochdifferenzierten, invasiven, verrukö­sen Plattenepithelkarzinomen an den Fingerakren präsentierte (Abb. 1), HPV 26 und einen neuen HPV-Typ, HPV 88, aus allen Tumoren isolieren. Der genitale Typ HPV 26 (Spezies 5-alpha) wurde bisher sehr selten in Zervixkarzinomen und periungualen Plattenepithelkarzinomen HIV-infizierter Patienten entdeckt. Der kutane HPV-Typ 88 stellt eine neue Spezies des Genus gamma dar.
Eine Koinfektion mit anderen genitalen Niedrig- und Hochrisiko-HPV-Typen, insbesondere HPV 16, konnte mittels Hybrid-Capture-II-Test ausgeschlossen werden. Mittels spezifischer, quantitativer real-time Polymerasekettenreaktion (PCR) fand sich eine sehr hohe Viruslast (zwischen 56 und 44.000 Genomkopien pro Zelle) von HPV 26 in allen Karzinomen der rechten Hand. In den Karzinomen der linken Hand hingegen ließen sich extrem hohe virale Kopienzahlen
von HPV 88 (bis 1.300.000 Kopien pro Zelle) nachweisen.
Mittels In-situ-Hybridisierung konnte das HPV-26-Onkogen E6 in einem Großteil der Tumorzellen detektiert werden, welches auf eine produktive virale Infektion hinweist (Abb. 2). Die Tumorzellen exprimierten weiters p16INK4a, einen Marker für HPV-assoziierte Neoplasien (Abb. 3). Diese vegetative Virus-Replikation mit einer hohen Anzahl von DNA-Kopien pro Zelle weist auf eine kausale Beteiligung von HPV 26 und HPV 88 für die Entstehung der Plattenepithelkarzinome bei diesem immunsupprimierten Patienten hin.
HPV-Infektionen verlaufen bei Patienten mit zellulärem Immundefekt (z.B. iatrogen nach Organtransplantation, HIV-Infektion, angeborene Defekte) prolongiert und sind prinzipiell schwerer therapierbar als bei Immunkompetenten. Verschiedene therapeutische Optionen wie topische Therapie, oberflächlich destruktive Möglichkeiten und chirurgische Exzision wurden für HPV-induzierte digitale Warzen oder Plattenepithelkarzinome beschrieben. Bisherige Therapien der verrukösen Tumoren unseres HIV-Patienten inkludierten die topische Applikation von Keratolytika, Podophyllotoxin, Imiquimod oder Cidofovir, ebenso wie Kryotherapie oder die systemische Gabe von Acitretin für mehrere Monate. Die verrukösen Tumoren wurden auch wiederholt chirurgisch exzidiert und das Nagelbett destruiert. Keine dieser Therapiemodalitäten konnte Rezidive verhindern.
Aufgrund der klinischen Progression der Tumoren mit radiologisch verifizierten Osteolysen der distalen Phalangen und zunehmender Funktionseinschränkung mussten die betroffenen Finger­endglieder amputiert werden. Die systemische Gabe von Interferon-alpha, welches bereits mit Erfolg bei anderen HPV-induzierten Tumoren eingesetzt worden war, erfolgte zur Rezidivprophylaxe. Nach einem Beobachtungszeitraum von bis zu 14 Monaten post Amputation waren die Amputationsstümpfe tumorfrei. Bei Morbus Bowen der Finger bei immungesunden Patienten (Hochrisiko-HPV-positiv) haben wir schöne Ergebnisse nach photodynamischer Therapie beobachtet.

Pathogenese

HPV-26-positive digitale Plattenepithelkarzinome wurden bislang nur in HIV-infizierten Patienten berichtet. Daher scheint eine (HIV-mediierte) Immunsuppres­sion einen Risikofaktor entweder für die Akquirierung dieses sehr ­seltenen HPV-Typs oder für die ­Persistenz einer akralen Erkrankung mit Progression in einen malignen Phänotyp darzustellen. Im Gegensatz zu anderen opportunistischen Infektionen hat eine erfolgreiche antiretrovirale Therapie (HAART) trotz der Suppression der HIV-Viruslast unter das Detektionslimit und der Wiederherstellung der CD4+ T-Zellen keine positiven Auswirkungen auf HPV-induzierte, genitale oder extragenitale Läsionen.
Eine kausale Rolle von HPV in der Pathogenese von Plattenepithelkarzinomen der Fingerakren scheint also gesichert. Während Hochrisiko-HPV-16-DNA in 90 Prozent der digitalen Karzinome Immunkompetenter gefunden wird, konnten wir kürzlich Infektionen mit HPV 26 und HPV 88 als kausalen Faktor in der Pathogenese invasiver Plattenepithelkarzinome der Nageleinheit bei einem immunsupprimierten HIV-Patien­ten identifizieren.

Handisurya, Ärzte Woche 39/2008

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