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Innere Medizin 4. Juni 2008

Pulmonale Hypertension

Obwohl die pulmonal-arterielle Hypertension bereits vor über 100 Jahren beschrieben wurde, gibt es bis heute weder eine umfassende Erklärung der Pathogenese noch Aussicht auf eine kurative Therapie. Die idiopathische Form führt unbehandelt innerhalb von drei Jahren zum Tod. Intensive Forschung und zahlreiche klinische Studien haben zu einem besseren Verständnis dieser Erkrankung und zu neuen Therapieansätzen geführt.

Bei einer pulmonalen Hypertension (PH) überschreitet der Mitteldruck im pulmonal-arteriellen System (mPAP) in Ruhe 25 mmHg und bei Belastung 30 mmHg. Daraus resultiert eine erhöhte Druckbelastung des rechten Herzens und später oft eine Rechtsherzinsuffizienz (Cor pulmonale).
Der Prototyp der PH, die idiopathische pulmonale Hypertension (iPAH), ist mit einer Prävalenz von 1–2 pro einer Million äußerst selten. Wesentlich häufiger sind assoziierte Formen der PH, die aufgrund des schleichenden Auftretens und der unspezifischen Symptomatik spät erkannt werden.
Schlüssel zur Diagnose sind eine ausführliche Anamnese und eine sorgfältige klinische Krankenuntersuchung an einem spezialisierten Zentrum. Die Diagnose einer pulmonalen Hypertension kann nur invasiv durch einen Rechtsherzkatheterbefund erstellt werden. Eine rezente Übersicht beziffert das Eingriffsrisiko mit einer Mortalität von 0,055 Prozent. Entsprechend den zur Verfügung stehenden zielgerichteten Therapien wurde ein neuer Therapie-Algorithmus kreiert (siehe Abbildung).

 Abbildung
Therapiealgorithmus der PH.

Spezifische Vasodilatoren

Endothelin ist ein starker Vasokonstriktor, der bei PH-Patienten vermehrt gebildet wird und außerdem zu Remodeling führt. Zwei Endothelin-Rezeptoren sind bekannt (ET-A und ET-B), deren Blockade Gefäßerweiterung ohne Reflextachykardie und eine Verbesserung der endothelialen Funktion zur Folge hat.
Bosentan ist ein „dualer ERA“, d. h. es blockiert den Endothelin-Rezeptor A und B. Frühere Studien haben gezeigt, dass Bosentan die körperliche Belastbarkeit, Hämodynamik und möglicherweise auch das Überleben von Patienten mit pulmonaler Hypertension verbessert. Allerdings trat bei sechs Prozent der Patienten eine reversible Erhöhung der Leberenzymwerte auf, weshalb monatliche Kontrollen der Transaminasen empfohlen werden.

Drei Studien

In der EARLY-Studie wurde der Einsatz von Bosentan im Stadium WHO II randomisiert, doppelblind, multizentrisch analysiert. 185 Patienten wurden über 16 Wochen behandelt. Co-primäre Endpunkte waren eine 6-Minuten-Gehstrecke (6-MWD) und der PVR (Pulmonary Vascular Resistance).
Die basalen Gehstrecken waren erwartungsgemäß 100 m länger als die bei Studien mit WHO-Klasse-III-Patienten (435 m versus 335 m), der mittlere pulmonal-arterielle Druck war allerdings mit 53 mmHg, und der Lungengefäßwiderstand (PVR) mit rund 800 dynes.s.cm-5 deutlich erhöht.
Im Vergleich mit Plazebo zeigte Bosentan in dieser Patientengruppe einen signifikant verbesserten PVR, einen positiven Trend im 6-MWD, eine signifikante Verzögerung der „time to clinical worsening“ und signifikant verminderte NT-proBNP-Plasmaspiegel.
Die EARLY-Studie erwies, dass auch in Klasse-II-Patienten ohne Therapie eine Progression abläuft. Patienten unter Bosentan erlebten einen hämodynamischen Vorteil. Damit wird die Hypothese belegt, dass eine frühere Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) machbar, sicher und auch effektiv ist.
BENEFIT war die erste randomisierte, doppelblinde Studie einer dualen Endothelin-Rezeptor-Blockade bei Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertension (CTEPH). CTEPH entsteht durch Obstruktion der Lungengefäße mit organisierten Gerinnseln. CTEPH ist eine häufige Lungenhochdrucksform. Nach einer Schätzung gibt es pro Jahr 2.500 neue Fälle in den USA oder eine theoretische Prävalenz von drei Fällen pro Hundert Pulmonalembolien (20/Million).
Obwohl die CTEPH nicht das klassische plasmatische Risikoprofil des venösen Thromboembolismus aufweist, wurde CTEPH als Spätfolge symptomatischer Pulmonalembolien in einer kumulativen Inzidenz von 3,8 Prozent innerhalb von zwei Jahren nach einem symptomatischen pulmonalembolischen Ereignis beschrieben. Trotz dieser Beobachtungen bleibt die Pathogenese der CTEPH ungeklärt.
Ansatzpunkte für pathophysiologische Konzepte sind die Beschreibung bakterieller Infektion nicht-auflösender Thromben sowie abnorme Fibrinogenvariaten bzw. abnorme Spaltbarkeit von Fibrinogen durch Plasminogenaktivatoren.

Das Studiendesign

Patienten mit inoperabler chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertension oder einer pulmonal-arteriellen Hypertonie nach PEA wurden in BENEFIT eingeschlossen. Unabhängige co-primäre Endpunkte waren die Änderung im PVR und in der 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber Plazebo. Sekundäre Endpunkte waren die Änderung der WHO-Klasse, NT-BNP und anderer hämodynamischer Messwerte.
157 Patienten wurden eingeschlossen, 80 auf Plazebo und 77 auf Bosentan. Es zeigte sich dabei ein signifikanter Behandlungseffekt auf den PVR (-24,1 % vom Ausgangswert (95 % CI: -31,5, -16,0;
p < 0,0001). Gesamtlungenwiderstand (Behandlungseffekt TE: -193 dyn•sec•cm -5; 95 % CI: -283, -104) und Cardiac Index (TE: 0,3; 95 % CI: 0,14, 0,46) wurden verbessert. Der mittlere Behandlungseffekt auf die 6-Minuten-Gehstrecke war +2,2 m (95 % CI: -22,5, 26,8;
p = 0,5449). Diese Studie ist die Studie, die zeigte, dass Bosentan in dieser Population einen günstigen Effekt auf die Hämodynamik aufweist. Da die Hämodynamik einen Prognoseparameter für CTEPH darstellt, sind die Ergebnisse bedeutsam. Der fehlende Effekt auf die 6-Minuten-Gehstrecke wird durch Dekonditionierung der alten Patientenpopulation (mittleres Alter 63 Jahre) erklärt.
Das Kompassprogramm beinhaltet COMPASS 1, 2 und 3, wobei COMPASS 1 eine hämodynamische Studie an 44 Patienten darstellte, die unter stabiler Bosentan-Therapie einer akuten hämodynamischen Testung mit Sildenafil unterzogen wurden. COMPASS-3 ist ein Studienprogramm, welches die Kombination von Sildenafil und Bosentan mit einem Morbiditäts/Mortalitätsendpunkt untersucht. COMPASS-2 schließt 100 US-Patienten ein, wobei Sildenafil plus Bosentan versus Bosentan allein untersucht werden.

Neue zielgerichtete Therapien

Derzeit wird eine große Anzahl von neuen Therapie-Optionen mit unterschiedlichen pathophysiologischen Angriffspunkten getestet.

Imatinib
Eine Kasuistik (siehe Ghofrani et al., Lancet 2005) illustrierte einen günstigen Effekt von Imatinib bei einem therapieresistenten Lungenhochdrucksfall und lieferte ein klinisches Korrelat für die Beobachtungen im Tierexperiment.

Simvastatin
Der pleotrope Effekt der Statine auf pulmonal-vaskuläres Remodeling wird in einer laufenden Studie untersucht.

Aktivatoren von cGMP and cAMP
Eine Reihe von Substanzen, die cGMP aktivieren und eine systemische und pulmonale Vasodilatation erzeugen, werden getestet.

PDEI
Neue Phosphodiesterase Hemmer werden gegenwärtig klinisch erprobt (PDE-3 und -4-Inhibitoren).

VIP
Das Vasoaktive Intestinale Peptid wird inhalativ getestet.

Tissular dual ERA (Macitentan)
Der neue duale Endothelin-Rezeptor-Blocker wird in der SERAPHIN-Studie untersucht.

Serotonin-Antagonisten
Die laufende TERPHA-Studie untersucht den Antagonisten des 5-HT2B und 5-HT2A Rezeptors Terguride in Patienten mit PAH.

Weitere
Rho-Kinase-Inhibitoren, VEGFR-Blocker, Angiotensin-1-Inhibitoren und Elastase-Inhibitoren befinden sich Stadium des proof-of-concept.

Literatur bei der Verfasserin.

Der ungekürzte Originalartikel
erschien in wmw Skriptum; 6, 2008
© Springer Medizin Verlag.

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