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Innere Medizin 10. Juli 2008

Thromboseprophylaxe zum Schlucken

Venöse Thromboembolien sind gefürchtete Komplikationen nach großen orthopädischen Operationen. Rivaroxaban erweist sich in neu publizierten Studien als signifikant wirksamer in der Prophylaxe als Enoxaparin und dabei als gleich sicher. Ein weiterer Pluspunkt: Der neue Wirkstoff muss nicht subkutan injiziert, sondern kann als Tablette eingenommen werden.

Da nach größeren orthopädischen Eingriffen durch die Beeinträchtigung der großen Beinvenen das Thromboserisiko erhöht ist, wodurch im schlimmsten Fall die Blutversorgung lebenswichtiger Organe blockiert werden kann, erhalten Patienten präventiv Antikoagulanzien in Form von Heparinen oder Vitamin-K-Antagonisten. Beide Optionen, die mittlerweile schon seit einem halben Jahrhundert im Einsatz sind, haben allerdings ihre Haken. Heparine, die subkutan gespritzt werden müssen, sind für die Patienten unangenehm anzuwenden und damit auch in ihrer Anwendungsdauer begrenzt. Die Gerinnungshemmung mittels Heparinen funktioniert indirekt und mit zeitlicher Verzögerung. Dafür bleibt der Effekt nach dem Absetzen des Präparats noch eine Weile bestehen. Vorteilhafter wäre ein Wirkstoff, dessen Wirkung rasch einsetzt und nach dem Absetzen rasch wieder abklingt. Vitamin-K-Antagonisten wiederum können geschluckt werden und sind daher für eine einfache Langzeitanwendung geeignet, haben aber pharmakodynamische Eigenschaften, die nur schwer einzuschätzen sind und daher eine engmaschige Überwachung der Therapie erforderlich machen. Schwere Blutungskomplikationen treten bei Vitamin-K-Antagonisten häufiger auf als bei Heparinen.
Daher ist man auf der Suche nach neuen Antikoagulanzien, die einfach und sicher anzuwenden sind, direkt auf die Gerinnung einwirken und möglichst keine Blutungskomplikationen nach sich ziehen.

Neue Thrombosemittel gesucht

Ein solcher, neu entwickelter direkter Faktor-Xa-Inhibitor ist Rivaroxaban. In einer früheren Studie wurden Dosierungen zwischen 5 und 20 mg als effektiv erkannt (im Vergleich zu Enoxaparin). In weiteren Studien wurde eine Dosierung von 10 mg festgelegt. Rivaroxaban zeichnet sich durch eine hohe orale Bioverfügbarkeit von annähernd 80 Prozent aus, und Spitzenkonzentrationen im Plasma sind nach zweieinhalb bis vier Stunden erreicht.
In der Fachzeitschrift New England Journal of Medicine sind nun neue Ergebnisse aus zwei Phase-III-Studien veröffentlicht worden, die hoffen lassen, dass mit Rivaroxaban ein Mittel der neuen Generation von Gerinnungshemmern vor der Zulassung steht (NEJM 2008 358:2765-2775 und 2765-2786). In beiden Studien wurden Rivaroxaban und Enoxaparin, ein niedermolekulares Heparin, miteinander verglichen, und zwar hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Prävention von venösen Thromboembolien nach großen orthopädischen Operationen und auch in Bezug auf die Sicherheit.
In beiden randomisierten, doppelblinden, sogenannten RECORD-Studien (Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism) wurden insgesamt etwa 7.000 Patienten erfasst, bei denen entweder eine totale Hüft- oder eine totale Knieersatzoperation geplant war. Die Probanden erhielten entweder 10 mg Rivaroxaban oral einmal täglich, beginnend sechs bis acht Stunden nach dem Eingriff, oder 40 mg Enoxaparin subkutan einmal täglich, beginnend bereits zwölf Stunden vor dem Eingriff und dann wieder sechs bis acht Stunden danach.
In die RECORD1-Studie wurden 3.153 Patienten mit Hüft-Totalendoprothesenoperationen (Hüft-TEP) aufgenommen, bei der Untersuchung der Sicherheitskriterien wurden 4.433 Personen eingeschlossen. Die Therapiedauer betrug 31 bis 39 Tage. Am Tag nach der letzten Dosis wurden beidseitige Venografien durchgeführt.
In die RECORD3-Studie wurden 1.388 Patienten mit Knie-Totalendoprothesenoperationen (Knie-TEP) aufgenommen, in die Sicherheitsuntersuchung wurden 2.459 Personen eingeschlossen. Die Therapiedauer betrug hier zwischen zehn und 14 Tagen. Die beidseitigen Venografien wurde zwischen dem 11. und 15. Tag durchgeführt.
30 bis 35 Tage nach der letzten Dosis wurden die Patienten noch einmal untersucht. Der primäre Endpunkt setzte sich zusammen aus Thrombosen der tiefen Beinvenen (festgestellt durch Symptome oder im Zuge der Venografie), Lungenembolie (ohne tödlichen Ausgang), Tod jeglicher Ursache zum 36. Tag bei der Hüftgelenksstudie bzw. zwischen dem 13. und 17. Tag bei der Kniegelenksstudie. Der sekundäre Endpunkt wurde definiert als schwere venöse Thromboembolie – proximale tiefe Venenthrombose, nichttödliche Lungenembolie oder Tod infolge einer venösen Thromboembolie. In Bezug auf die Sicherheit war der primäre Endpunkt als schwere Blutungskomplikation festgelegt.

Weniger Komplikationen

Beide Studien zeigten, dass Rivaroxaban Venenthrombosen nach totaler Hüft- und Kniegelenkersatzoperationen signifikant besser vorbeugt als Enoxaparin in den oben genannten Dosierungen.
Nach dem Hüftgelenkersatz waren haben von den 1.595 mit Rivaroxaban Behandelten nur 18 den primären Endpunkt erreicht; es erlitten also 1,1 Prozent aus dieser Gruppe eine tiefe Venenthrombose. In der Enoxaparin-Gruppe hingegen waren es 58 von 1.558 Personen, was einem Anteil von 3,7 Prozent entspricht. Daraus ergibt sich eine relative Reduktion des Thromboserisikos um 70 Prozent.
Nach dem Kniegelenkersatz waren 79 von 824 Patienten aus der Ribaroxaban-Gruppe vom primären Endpunkt betroffen, was 9,6 Prozent entspricht. In der Enoxaparin-Gruppe waren es 166 von 878 Patienten, also 18,9 Prozent. Der Faktor-Xa-Inhibitor senkte also das relative Risiko für Thrombosen um 49 Prozent.
Schwere Komplikationen (sekundärer Endpunkt) erlitten mit Rivaroxaban vier von 1.686 Hüft-TEP-Patienten, also 0,2 Prozent, aber 33 von 1.678 in der Enoxaparin-Gruppe, was zwei Prozent entspricht. Insgesamt konnte das relative Risiko für schwere Komplikationen also um 88 Prozent gesenkt werden.
Bei den Knie-TEP-Patienten ergab sich eine relative Risikoreduktion um 62 Prozent: Neun von 908 Personen unter Rivaroxaban (1 Prozent), aber 24 von 925 (2,6 Prozent) unter Enoxaparin waren davon betroffen.

Blutungsrate vergleichbar

Schwere Blutungskomplikationen traten in beiden Studienarmen selten auf, und der Unterschied fiel nicht signifikant aus. Schwere Blutungen traten bei 0,6 Prozent der Patienten mit Rivaroxaban auf, bei den Enoxaparin-Patienten waren es 0,5 Prozent. Erhöhungen des Alanin-Aminotransferasewerts und des Bilirubinwerts traten in beiden Gruppen in weniger als zwei Prozent der Fälle auf, allerdings jeweils nur vorübergehend, denn die Werte pendelten sich während der Behandlung wieder ein. Die Firma Bayer HealthCare, eine Tochter der Bayer AG, hat Ende Oktober vergangenen Jahres bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) die Marktzulassung unter dem Handelsnamen Xarelto® beantragt.

Herzberger, Ärzte Woche 28/2008

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