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Innere Medizin 7. Mai 2008

Zwilling oder Kopie?

Seit es Generika gibt, gibt es auch Diskussionen, ob sie tatsächlich die Originalpräparate adäquat ersetzen können. Diese Debatte wird mit vielen Emotionen geführt, schließlich geht es um viel Geld. An welchen Richtlinien muss man sich in der EU tatsächlich orientieren?

Im Jahr 1917 verlor Bayer das Patent von Aspirin und kämpfte erbittert, 1920 sogar vor Gericht, gegen die Möglichkeit, dass ein generisches Pendant auf den Markt kommt. Bayer verlor den Prozess und seither gibt es Generika von Aspirin.
Abgesehen vom Patentschutz konnten die pharmazeutischen Hersteller damals ihre Produkte fast ungeregelt auf den Markt bringen. Die US Food and Drug Administration (FDA) verlangte erst ab 1962, dass Medikamente ihre Wirksamkeit und Sicherheit in Studien nachweisen müssen. In Österreich gab es diesbezüglich zuerst eine sogenannte Spezialitätenverordnung und erst ab 1984 ein österreichisches Arzneimittelgesetz (AMG) . Seit dem EU-Beitritt bestimmen auch hierzulande die europäischen Verordnungen und Richtlinien, welche Studien für die Zulassung eines Medikaments notwendig sind.
Ein Generikum darf erst nach Ablauf von zehn Jahren nach Erstzulassung des sogenannten Referenzarzneimittels gehandelt werden. Wenn für den Originator innerhalb der ersten acht Jahre eine neue und bedeutende zusätzliche Indikation zugelassen wurde, so darf das Generikum sogar erst nach elf Jahren auf den Markt.

 Angaben im Rahmen der Wirkstoffdokumentation

Diverse Verfahren

Jede Arznei, egal ob Generikum oder nicht, muss, bevor es in der Apotheke erhältlich ist, zugelassen sein. Dafür existieren innerhalb der EU folgende Zulassungsverfahren: das nationale Zulassungsverfahren, das gegenseitige Anerkennungsverfahren (Mutual Recognition Procedure, MRP) beziehungsweise das dezentrale Verfahren (Decentralised Procedure, DCP) und das zentrale Zulassungsverfahren (Centralised Procedure, CP) über die Europäische Arzneimittelagentur (EMEA), mit Sitz in London. Beim Nationalen Zulassungsverfahren erfolgt die Freigabe einer Arznei nur für das jeweilige Land, in dem die Einreichung erfolgte. Es darf dann nur in diesem Land auf den Markt. Will hingegen der Zulassungsinhaber in mehr als einem EU-Mitgliedsstaat auf den Markt kommen, muss er entweder das MRP oder DCP wählen. Für spezielle Arzneimitteltypen (z.B. neue Wirkstoffe gegen HIV, Krebs, Diabetes, neurodegenerative Erkrankungen sowie biotechnologisch hergestellte Substanzen und Wirkstoffe gegen seltene Erkrankungen) muss eine zentrale EMEA-Zulassung erfolgen. In Ausnahmefällen können auch Generika zentral zugelassen werden, was bislang jedoch wenige Male der Fall war.
Anders als bei einer herkömmlichen Zulassung ist bei den Generika der Antragsteller nicht verpflichtet, die Ergebnisse der präklinischen Versuche und klinischen Prüfungen und die Ergebnisse der Unbedenklichkeits- und Rückstandsversuche vorzulegen. Der Antragsteller muss nachweisen, dass „es sich bei dem Arzneimittel um ein Generikum eines Referenzarzneimittels handelt“. Dies erfolgt durch den Nachweis einer entsprechenden chemischen Qualität der Herstellung sowie mittels einer oder mehrerer Bioäquivalenzstudien.

Nicht derselbe Aufwand

Hinsichtlich der Erfordernisse an die Qualität eines Arzneimittels, die durch die pharmazeutisch-chemische Dokumentation zu belegen ist, wird grundsätzlich nicht zwischen dem Antrag eines Originators und dem eines Generikums unterschieden. Die Angaben sind hierbei genau definiert (siehe Angaben im Rahmen der Wirkstoffdokumentation).
Daten zur Aufklärung und Bestätigung der Struktur sind bei bekannten Wirkstoffen nicht im gleichen Ausmaß notwendig wie im Falle von neuen, es genügen Identitätsnachweise mit Referenzsubstanzen. Haltbarkeitsstudien des Wirkstoffes sind jedenfalls erforderlich. Bei seit Jahren bekannten und eingesetzten Wirkstoffen müssen jedoch nicht zusätzlich Stresstests durchgeführt werden, da allfällige Zersetzungsprodukte bekannt sind.
Ein Qualitäts-Sicherheitsrisiko stellen vor allem diverse Verunreinigungen dar. Hierzu zählen Rückstände von Ausgangsmaterialien, die in der Wirkstoffsynthese eingesetzt werden, des Weiteren Reagenzien, Lösungsmittel und Katalysatoren sowie Zwischenprodukte, Synthesenebenprodukte, Reaktionsprodukte von Wirkstoff mit Hilfsstoffen oder Primärpackmittel sowie Abbauprodukte. Durch Auslagern von Produktionsstätten vornehmlich in den asiatischen Raum ist ein Hauptaugenmerk auf die potenzielle Anwesenheit von Verunreinigungen, die aus der Wirkstoffsynthese stammen, zu legen. Die Qualität aller eingesetzten Materialien und mögliche Rückstände sind vom Antragsteller zu diskutieren und zu kontrollieren. Dies erfolgt nach einheitlichen Vorgaben für alle zuzulassenden Wirkstoffe und ist im Europäischen Arzneibuch geregelt.

Bioäquivalenz

Eine Bioäquivalenzstudie ist eine vergleichende Untersuchung der Bioverfügbarkeit zum Nachweis der Bioäquivalenz zwischen einem Testprodukt und dem Referenzprodukt (Originator). Die Bioverfügbarkeit ist das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Wirkstoffresorption aus einer Arzneiform in den Kreislauf und damit die Verfügbarkeit am Wirkort. Allgemein gilt, dass im Wesentlichen gleichartige Plasmaspiegelverläufe bzw. Konzentrationen am Wirkort einen im Wesentlichen gleichen Effekt von Wirksamkeit und Sicherheit gewährleisten. Obwohl das Referenzprodukt und das Testprodukt größtenteils als gleichartig betrachtet werden können, sind punktuell Unterschiede erlaubt (Hilfsstoffe, Rückstände aus dem Herstellungsprozess) bzw. verschiedene Darreichungsformen bei oral rasch freisetzenden Formen möglich.
Eine Bioäquivalenzstudie vergleicht die Bioverfügbarkeit des Originators und des Generikums durch die Beurteilung der Pharmakokinetik. Um speziell diese Frage zu beantworten, muss durch das Studiendesign der natürlich immer vorkommende Bionoise (zufällige Schwankung von Blutwerten) bestmöglich minimiert werden. Würde man Bionoise nicht minimieren, könnte ein eventuell auftretender Effekt oder eine unerwünschte Wirkung nicht eindeutig dem Medikament zugeordnet werden. Wiederholte Messungen liefern etwas unterschiedliche Ergebnisse sowohl durch die physiologischen Schwankungen innerhalb des Individuums als auch durch Unterschiede zwischen verschiedenen Individuen, welche die Interpretation erschweren. Daher erfolgen in einer Bioäquivalenzstudie zur möglichst großen Minimierung der Streuung die Tests der Medikamente an gesunden Probanden. Dieses fallweise kritisierte Vorgehen dient nicht der unterstellten Vereinfachung der Studie, sondern ist vielmehr für die Aussagekraft einer Bioäquivalenzstudie unabdingbar. Dass der in beiden Präparaten enthaltene Wirkstoff eine Krankheit heilt oder lindert, ohne ernsthafte Nebenwirkungen zu erzeugen, wurde bereits bei der Zulassung des Originalproduktes ausreichend bewiesen.

Studiendesign

Üblicherweise handelt es sich um gesunde Probanden zwischen 18 und 55 Jahren mit ähnlicher medizinischer Vorgeschichte. Während der Studie sind die Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme und die körperliche Aktivität der meist abgeschirmten Probanden standardisiert. Die Anzahl der Testpersonen wird je nach Eigenschaften des Wirkstoffs und nach Studiendesign statistisch ermittelt, es sollten aber nie weniger als zwölf sein. Das gebräuchlichste Design einer Bioäquivalenzstudie ist das Zwei-Weg-Crossover-Design. Das bedeutet, dass die Probanden zufällig auf zwei Gruppen aufgeteilt werden. Probanden der Gruppe A erhalten z.B. zuerst das Generikum und nach einer adäquaten Auswaschphase das Referenzarzneimittel. Probanden der Gruppe B bekommen als erstes Medikament das Referenzarzneimittel und ebenfalls nach einer adäquaten Auswaschphase das Generikum. Das Design garantiert eine hohe Messgenauigkeit durch wiederholte Blutabnahmen in einem engen Zeitraster.
Generikum und Referenzarzneimittel werden anhand bestimmter Parameter verglichen (siehe Die wichtigsten Kenngrößen). Wenn z.B. die AUC des Generikums ident zur AUC des Referenzarzneimittels ist, so ist der Quotient gleich 1. Es wird aber nicht nur der punktuelle Quotient verglichen, sondern auch die mögliche Streubreite des Quotienten. Würde die Bioäquivalenzstudie öfters wiederholt werden – was in der Praxis natürlich nicht geschieht –, bekäme man wegen der biologischen Variabilität immer wieder andere Kurvenverläufe. Um diese mögliche Streubreite abschätzen zu können, sind statistische Testverfahren notwendig. Tests zum Nachweis der Bioäquivalenz werden mithilfe einer Varianzanalyse durchgeführt, welche ein 90 Prozent Konfidenzintervall (CI) für die Quotienten der pharmakokinetischen Parameter liefert. Salopp formuliert, könnte man das CI so interpretieren, dass wir zu 90 Prozent sicher sein können, dass das durchschnittliche Ergebnis eines Experiments auch tatsächlich, also in der Bevölkerung, in diesem Bereich liegt.

Wichtige Galenik

Das Testprodukt wird nach den EU-Richtlinien als bioäquivalent zum Referenzprodukt angesehen, wenn das 90 Prozent Konfidenzintervall des Test-/Referenz-Quotienten der logarithmisch transformierten AUCs – logarithmiert wird die Plasmakonzentrationskurve – im Bereich 0,80–1,25 liegt. Ist dies nicht der Fall, so wird das Produkt nicht zugelassen. Eine häufige Ursache der fehlenden Bioäquivalenz liegt in der Galenik.
Die US FDA, die amerikanische Zulassungsbehörde, führte zwei große Überprüfungen ihrer Generikazulassungen durch. Die erste Studie überprüfte 224 Bioäquivalenzstudien, die zwischen 1985 und 1986 zu einer Zulassung führten. Sie fanden einen medianen Unterschied in den AUC des Referenz und Testprodukts von nur 3,5 Prozent. Die zweite Studie, die 127 im Jahr 1997 eingereichte Bioäquivalenzstudien überprüfte, fand eine Differenz für die AUC von 3,4 Prozent und für die Cmax von 4,3 Prozent. Diese Zahlen zeigen eine hohe Vergleichbarkeit von Generikum und Originalprodukt.

Generika im Vergleich

Dennoch wurden Zweifel geäußert, nämlich dass zwar Originator und Generikum austauschbar seien, jedoch Generika untereinander möglicherweise nicht. Anzumerken ist, dass bei zulassungsrelevanten Bioäquivalenzstudien das Generikum immer gegen den Originator getestet werden muss und es aufgrund von möglichen additiven Effekten hinsichtlich der Unterschiede zum Originator es nicht erlaubt bzw. ausreichend ist, ein Generikum lediglich gegen ein anderes Generikum zu testen. Aus den obigen Daten ist dadurch auch eine hohe Vergleichbarkeit der einzelnen Generika untereinander ableitbar.
Vor allem Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite und hoher Toxizität, wie manche Immunsuppressiva, lösen immer wieder Diskussionen aus, ob alle Originalpräparate gegen Generika austauschbar sind. Hat ein Arzneimittel eine geringe therapeutische Breite, so bedeutet dies, dass die kleinste wirksame Dosis nicht weit von der toxischen Dosis liegt. Es handelt sich dabei um Medikamente, die eine individuelle Titration bei jedem Patienten benötigen, da schon kleine Unterschiede in der Verfügbarkeit des Wirkstoffs im Körper zu Konsequenzen, wie mehr Nebenwirkungen oder eine geringere Wirkung, führen können.
Generell sind Bioäquivalenzstudien Population-based-studies und keine individuell basierten Studien. Man kann daher nicht davon ausgehen, dass alle Individuen, die das Medikament zukünftig einnehmen werden, auch die in der Bioäquivalenzstudie geforderten Kriterien erfüllen werden. Ähnliches gilt aber auch für Zulassungsstudien mit Originalprodukten. Auch hier zeigt sich, dass positive Ergebnisse aus klinischen Studien nicht unbedingt bedeuten, dass 100 Prozent der Patienten, die das Medikament dann in der Praxis bekommen, gleich gut darauf ansprechen oder keine ernsthaften Nebenwirkungen erleiden. In der Praxis kann die Neueinstellung eines Patienten auf ein Generikum genauso problemlos oder in seltenen Fällen genauso problembehaftet sein wie die Einstellung auf ein Originalpräparat. Möchte man jedoch einen Patienten von einem Original auf ein Generikum umstellen, so erfordert dies neben der erhöhten ärztlichen Beratung und Aufmerksamkeit bei critical-dose Medikamenten insbesondere Kenntnisse über die Bioverfügbarkeit des bisher eingesetzten Medikaments.

 Die wichtigsten Kenngrößen

Die Autoren Dr. Doris Tschabitscher, Mag. Dr. Peter Platzer, Dr. Christoph Baumgärtel und Prof. Dr. Marcus Müllner sind für die Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES) tätig.

Der ungekürzte Originalartikel erschien in der Wiener Klinischen Wochenschrift (2008) 120/3–4: 63–69; © Springer-Verlag.

Tschabitscher, Ärzte Woche 19/2008

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