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Innere Medizin 19. März 2008

Hyperparathyreoidismus bei Dialysepatienten: Erfolgreiche chirurgische Therapie

Die operative Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei chronischer Niereninsuffizienz erfolgt mittels totaler Parathyreoidektomie und Autotransplantation von selektioniertem, nicht proliferierendem Schilddrüsengewebe. Am LKH Feldkirch werden solche Eingriffe seit 1983 in einer Beobachtungsstudie genau erfasst.

 Mikroskopische Darstellung
Mikroskopische Darstellung einer intraoperativ selektionierten A- und B-Region des diffus hyperplastischen Nebenschilddrüsengewebes.

Foto: Dr. Emanuel Zitt

Der sekundäre Hyperparathyreoidismus (sHPT) bei chronischer Niereninsuffizienz stellt den Versuch des Körpers dar, den durch die abnehmende Nierenfunktion gestörten Mineralstoffwechsel zu kontrollieren. Er entwickelt sich aus der Phosphorretention mit anhaltender Hyperphosphatämie, der verminderten renalen Synthese des aktiven Vitamin D3-Metaboliten Calcitriol und der sich einstellenden Hypokalzämie bei reduzierter endokriner und exkretorischer Nierenfunktion. Diese Veränderungen wiederum stimulieren dauerhaft die Synthese und Sekretion von Parathormon (PTH) in den Nebenschilddrüsen (NSD), wodurch Wachstum und Proliferation der Zellen beeinflusst werden. Findet sich im Frühstadium eine NSD-Zellhypertrophie, so entwickelt sich im weiteren Verlauf eine diffuse NSD-Zellhyperplasie polyklonalen Ursprungs. Entziehen sich diese NSD-Zellen den Wachstumskontrollmechanismen, resultieren monoklonale Proliferation und progressive knotige Transformation der hyperplastischen Drüsen. Mit der nodulären Hyperplasie ist eine verminderte zelluläre Expression jener Vitamin-D- und Ca2+-Sensoren, über welche die calcitriol- und kalziumabhängige PTH-Sekretion reguliert wird, assoziiert. Dadurch sprechen solche NSD-Zellen schlecht auf die in der Pharmakotherapie des sHPT verwendeten aktiven Vitamin-D-Analoga und sog. Kalzimimetika an. Aufgrund der renalen Osteodystrophie sowie der erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität ist eine frühzeitige Prävention und Therapie des sHPT von entscheidender Bedeutung. Lässt sich der sHPT medikamentös nicht beherrschen (oder bei akuten Indikationen), steht die operative Therapie mittels Parathyreoidektomie zur Verfügung.
Die Häufigkeit und Notwendigkeit einer Parathyreoidektomie (PTX) steigt mit der Dauer der Dialysepflicht. Trotz der Entwicklung neuer Vitamin-D-Analoga und Phosphatbinder weisen rezente amerikanische Registerdaten auf eine Zunahme der PTX-Häufigkeit zwischen 1998 und 2002 hin. Es gilt abzuwarten, welche Auswirkung die Verwendung der Kalzimimetika auf die PTX-Rate hat. Bei zu spätem Einsatz und fortgeschrittener, nodulärer Hyperplasie scheinen auch diese Medikamente wie erwähnt an Effektivität zu verlieren.

Parathyreoidektomieverfahren

Im Wesentlichen kommen zurzeit drei unterschiedliche Verfahren für die PTX zur Anwendung:
• Subtotale PTX
• Totale PTX mit Autotransplantation (AT)
• Totale PTX ohne AT
Die Erfahrung des Chirurgen stellt den wichtigsten Faktor für den Langzeiterfolg dar. Mit der totalen oder subtotalen Entfernung der NSD sollte immer eine transzervikale Thymektomie mit retrothyroidaler und paraösophagealer Fettgewebsexstirpation durchgeführt werden, um überzählige NSD zu beseitigen. Diffus hyperplastisches NSD-Gewebe wird dabei für eine mögliche Reimplantation bei postoperativem Hypoparathyreoidismus kryokonserviert. Bei der subtotalen PTX wird die kleinste und am wenigsten nodulär-hyperplastische NSD partiell reseziert und in einer Größe von etwa 100 mg in situ belassen. Alle übrigen NSD werden vollständig entfernt. Das Risiko eines sHPT-Rezidivs liegt hier zwischen 10-80 Prozent je nach Nachbeobachtungsdauer. Wiederholte Halsoperation sind im Vergleich zur Erstoperation schwieriger und mit einer höheren Morbidität vergesellschaftet. Der Vorteil der totalen PTX ohne AT liegt im fehlenden Wiederauftreten eines sHPT. Jedoch kommt es zu einem permanenten postoperativen Hypoparathyreoidismus mit dem Risiko einer adynamen Knochenkrankheit, einer verringerten Knochenheilung aufgrund der fehlenden anabolen PTH-Wirkung sowie der Notwendigkeit der Langzeitsubstitution mit Kalzium und Vitamin D. Bei der totalen PTX mit AT werden nach der vollständigen Entfernung aller NSD 20-25 Gewebsfragmente aus der kleinsten und am wenigsten nodulär-transformierten Drüse entnommen und in die Muskulatur des dialyseshuntfreien Unterarms implantiert. Ein postoperativer Hypoparathyreoidismus tritt selten auf und kann mit zusätzlich reimplantiertem, zuvor kryokonservierten NSD-Material behoben werden. Ähnlich wie bei der subtotalen PTX liegt auch nach totaler PTX mit AT die transplantatabhängige Rezidivrate eines HPT bei 10-80 Prozent. Dabei ist jedoch von entscheidender Bedeutung, welche Anteile des proliferierenden NSD-Gewebes für die AT herangezogen werden.

 Kasten

Cave: Sorgfältige Selektion

Wir unterscheiden diffus hyperplastischen NSD-Gewebe in sog. A- und B-Regionen. Dabei halten wir uns an makroskopische Kriterien, die funktionell mit der Proliferationstendenz und PTH-Supprimierbarkeit korrelieren. Diese wichtige Differenzierung zur intraoperativen Auswahl von Gewebsanteilen mit niedriger Proliferationsaktivität lässt sich mittels Stereolupe in 16- bis 40-facher Vergrößerung durchführen.
A-Regionen stellen normal funktionierendes NSD-Gewebe dar, das sich durch optimale Supprimierbarkeit der PTH-Sekretion in Abhängigkeit von der Kalziumkonzentration auszeichnet. Makroskopisch sind diese Gewebsbereiche wegen stromaler Fettzellen gelblich gefärbt, intrazellulär finden sich Glykogen und Lipidtröpfchen. A-Regionen werden aufgrund der geringen Proliferationsaktivität für die AT empfohlen und von uns verwendet. B-Regionen lassen sich makroskopisch aufgrund fehlender Fettgewebszellen, mikroskopisch durch eine fehlende intrazelluläre Lipidakkumulation abgrenzen und stellen stark hypertrophierendes und hyperplastisches Gewebe dar. NSD-Zellen aus diesen Gewebsabschnitten weisen hohe Proliferationsraten und schwache bis fehlende Supprimierbarkeit auf (siehe Abbildung links).

Langzeiterfahrungen

In einer seit 1983 laufenden prospektiven Langzeitbeobachtungsstudie, deren Daten wir rezent publizierten (Zitt et al., Nieren- und Hochdruckkrankheiten 2007) wurden alle an unserem Zentrum durchgeführten Parathyreoidektomien erfasst: Bei 80 Hämodialysepatienten wurde die totale PTX mit AT von intraoperativ selektioniertem NSD-Gewebe durchgeführt.
Nach der totalen PTX mit AT blieben 50 der 80 Patienten über den gesamten Beobachtungszeitraum dialysepflichtig, 30 Patienten erhielten ein Nierentransplantat. Nachuntersuchungen der Dialysepatienten erfolgten bis zum Zeitpunkt der Nierentransplantation, dem Tod des Patienten oder bis zum Beobachtungsende im September 2006. Die mittlere postoperative Nachbeobachtungsdauer aller 80 Patienten unter Hämodialyse lag bei 48, bei nicht transplantierten Patienten bei 62 Monaten. Tabelle 1 gibt einen detaillierten Überblick über den Langzeitverlauf der Mineralstoffwechselparameter intaktes Parathormon (iPTH), Gesamtkalzium (Ca2+), Phosphor (P), Kalzium-Phosphat-Produkt (Ca x P) und alkalische Phosphatase (AP). Nach 48 Monaten fand sich eine hochsignifikante Reduktion von iPTH (-90 Prozent), Ca2+ (-11 Prozent), P (-20 Prozent), Ca x P (-30 Prozent) und AP (-47 Prozent). Auch nach 62 Monaten (n=50, bis zum aktuellen Beobachtungsende oder Tod unter Hämodialysetherapie) konnte eine Senkung von iPTH (-88 Prozent), Ca2+ (-11 Prozent), P (-24 Prozent), Ca x P (-32 Prozent) und der AP (-43 Prozent) erzielt werden. In nur zwei Fällen musste während der Nachbeobachtung eine Nachimplantation von kryokonserviertem Gewebe durchgeführt werden, ein Rezidiv trat in nur einem einzigen Fall auf und wurde operativ korrigiert.
Unsere Langzeitbeobachtung dialysepflichtiger Patienten nach totaler PTX mit AT von A-Regionen ergab eine ausgezeichnete Kontrolle der Mineralstoffwechselparameter bei (im Literaturvergleich) sehr niedriger autotransplantatabhängiger Rezidivrate. Dies könnte mit der konsequenten Verwendung der kleinsten, am wenigsten nodulären NSD für die AT zusammenhängen. Gerade im diffus hyperplastischen Drüsenanteil finden sich häufig B-Regionen mit hoher Proliferationstendenz, weshalb in unserem Patientengut auch in mehr als der Hälfte der Fälle Gewebsfragmente mit A-Region transplantiert wurden. Offensichtlich ist die Auswahl der funktionellen Region von entscheidender Bedeutung für die Langzeitfunktion des Autotransplantats. Zusätzlich können am Transplantatort Unterarm als definiertem hämodynamischem Kompartment sowohl funktionelle Studien in vivo, als auch Reoperation und Revision erleichtert durchgeführt werden. Zusammenfassend empfehlen wir die totale Parathyreoidektomie mit Autotransplantation von selektioniertem, nicht proliferierendem und eufunktionellem Nebenschilddrüsengewebe (also A-Regionen) als Verfahren der Wahl zur operativen Therapie des renalen Hyperparathyreoidismus.

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