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Innere Medizin 20. Mai 2008

Pilzinfektionen mit großer Durchschlagskraft

Das Bild der Pilzinfektionen hat sich gewandelt. Vor 20 Jahren noch höchst seltene Erreger spielen heute eine bedeutende Rolle. Die antimykotische Therapie muss auf die Veränderungen im Pilzspektrum reagieren. Die nach der Jahrtausendwende eingeführten Echinocandine haben einen völlig neuen Wirkmechanismus gebracht. Aber auch die älteren Antimykotika sind heute noch lange nicht out. Ein Überblick über Spektrum und Grenzen der Wirkstoffe.

In den 80er Jahren dominierte Candida das Erregerspektrum bei invasiven Mykosen, während Fadenpilze in einer verschwindenden Unterzahl auftraten. „In den 90er Jahren haben die sogenannten non-albicans Arten, allen voran Aspergillen, aufgeholt und auf etwa 1:1 mit Candida ausgeglichen. Dieser Trend hielt auch im neuen Jahrtausend an, doch drängten erstmals vermehrt Problempilze wie Fusarium oder Zygomyzeten in das Spektrum“, resümierte Prof. Dr. Birgit Willinger vom Institut für Hygiene und Mikrobiologie am Landesklinikum St. Pölten anlässlich der 38. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Innere Medizin in Innsbruck: „Früher als exotisch angesehene Pilze müssen heute immer öfter bedacht werden.“ Die Ära der Antimykotika begann ab 1950 mit der Einführung von Nystatin, Griseofulvin und Amphotericin B. Erst in den 80er Jahren brachten die Azolantimykotika frischen Wind in die Therapie invasiver Mykosen. Willinger: „Ab der Jahrtausendwende erweiterte sich das Angebot noch einmal. Neue Azole wie Posaconazol und Voriconazol ergänzten das Spektrum. Schließlich kam mit Caspofungin 2001 das erste Echinocandin auf den Markt, weitere Vertreter dieser neuen Antimykotikageneration wie Mica- und Anidulafungin werden erwartet.“

Breitestes Spektrum auch nach 50 Jahren

Mehr als ein halbes Jahrhundert nach seiner Entwicklung ist Amphotericin B noch immer das Pilzmittel mit dem breitesten Wirkspektrum. „Hefen, Schimmelpilze, aber auch die sonst schwierig therapierbaren Zygomyzeten werden erreicht“, betonte Willinger. Sie wies aber auf das Problem der dosisabhängigen Nephrotoxizität hin: „Dieser Umstand limitiert den Einsatz.“ Eine diskrete Schwachstelle im Spektrum von Amphotericin B sind Aspergillen. Hier greifen aber die schmäler wirksamen Azole. Aber auch deren Spektrum wird zu den neueren Vertretern hin zunehmend breiter: Während Ketoconazol vor allem auf Candida albicans ausgelegt ist, erreicht Fluconazol alle Candida spezies mit Ausnahme von C. cruzei und C. glabbrata. Willinger: „Fluconazol bleibt bei der invasiven Candidose ein zuverlässig wirksames Antimykotikum. Zur Prophylaxe ist dieser Wirkstoff aber weniger geeignet. Seine Nachfolger Itraconazol und Voriconazol sind noch breiter, ihr Spektrum umfasst bereits Aspergillus und C. cruzei. Voriconazol ist Amphotericin B bei der invasiven Aspergillose überlegen, bei der Candida-‚Sepsis’ bei geringeren Nebenwirkungen gleichwertig.“ Von Posaconazol, dem Azolantimykotikum mit dem derzeit breitesten Spektrum werden sogar Zygomyzeten erreicht. Posaconazol eignet sich zur Behandlung therapieresistenter invasiver Schimmelpilzinfektionen und zur Prophylaxe in Hochrisikosituationen, wie der akuten Leukämie oder nach Knochenmarktransplantationen. Auch bei der oralen Candidose des HIV-Patienten kommt der Wirkstoff zum Einsatz.

Echinocandine blockieren die Zellwandsynthese

Mit Caspofungin kam 2001 der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffgruppe, der Echinocandine, auf den Markt. Dabei wird der Aufbau der Zellwand beim Pilz gestört, die Folge sind instabile Zellen und eine fungizide Wirkung. „Das Spektrum von Caspofungin ist breit und fokussiert vor allem Candida spezies inklusive problematischer Vertreter wie C. glabbrata oder C. cruzei. Auch alle Aspergillen, einschließlich A. terreus, werden erfasst. Es muss aber eingeräumt werden, dass die Wirkung bei diesen Spezies nur fungistatisch ist, da das Zielenzym nur in wachsenden Hyphen exprimiert wird“, erklärte Willinger. Eine Studie von Pfaller et al. zeigte, dass seit der Einführung von Caspofungin keine relevanten Resistenzen entstanden sind.
„Ein bislang ungeklärter Mechanismus steht hinter dem in vitro beobachteten paradoxen Wachstum von Candida: Hier kommt es in der Hemmzone, also oberhalb der minimalen Hemmkonzentration, zu einem Anwachsen der Pilze. Eine klinische Relevanz dieses Phänomens ist aber wenig wahrscheinlich“, betonte Willinger.
Neue Impulse lassen die vor kurzem zugelassenen Echinocandinen Anidulafungin und Micafungin erwarten. Unterschiede in der Dosierung und der Kinetik – bei vergleichbarem Spektrum und ebenso parenteraler Anwendung wie Caspofungin. Eine Einschränkung könnte Anidulafungin beispielsweise in der Pädiatrie treffen: Dieser Wirkstoff ist nur in alkoholischen Trägern löslich, dafür ist er jedoch ohne Dosisreduktion bei Lebererkrankungen anwendbar.

Problem Resistenz

Während Resistenzen gegen Amphotericin B sehr selten sind, muss bei Azolen, vor allem Fluconazol, damit gerechnet werden. Die Problempilze Candida glabbrata und cruzei neigen zur Entwicklung von Resistenzmechanismen. Bei Echinocandinen gibt es ebenfalls Resistenzbildungen, diese werden aber sehr selten beobachtet. „Eine Resistenztestung ist bei gesichertem Erregernachweis nur erforderlich, wenn Candidaspezies mit Azolen behandelt werden sollen. Alle weiteren Untersuchungen haben derzeit allenfalls epidemiologisches Interesse. Nicht für alle Substanzen sind klare Grenzen der Wirksamkeit (Break points) definiert. Es muss auch eingeräumt werden, dass es für Caspofungin derzeit noch keine standardisierten Resistenztests gibt“, sagte Willinger. Auch die Frage nach einer potenziellen Kombinationstherapie muss nach heutigem Stand der Evidenz unbeantwortet bleiben und liegt somit weiter in der Hand und der Erfahrung der anwendenden Kliniker.

Dr. Alexander Lindemeier, Ärzte Woche 21/2008

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