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Innere Medizin 14. November 2007

Diagnostik der TB

Die Tuberkulose (TB) ist neben der HIV-Infektion eine der häufigsten Infektionskrankheiten. Ein Drittel der Weltbevölkerung ist mit Mycobacterium tuberculosis infiziert (95 Prozent der Infizierten leben in Entwicklungsländern). Jährlich sind neun Millionen Neuerkrankungen und zwei Millionen Todesfälle zu erwarten. In Westeuropa, Amerika und Asien ist die TB rückläufig, in Afrika und Osteuropa nimmt sie weiter zu. Eine HIV-Koinfektion trägt maßgeblich zum Erkrankungsausbruch bei.

 Tuberkolose
Röntgen einer beidseitigen fortgeschrittenen Lungentuberkulose mit beidseitigen Lungeninfiltraten (weiße Pfeile) und einer „Kaverne“ (schwarze Pfeile).

Foto: PD-USGov-HHS

Mykobakterien gelangen nach inhalativer Aufnahme kleinster Aerosole in die Lungenalveolen und werden dort von Makrophagen aufgenommen. Es wird geschätzt, dass für Immunkompetente eine Exposition über mehrere Stunden in schlecht gelüfteten Räumen zur Übertragung nötig ist, kurze Kontakte oder Kontakte im Freien sind meist nicht ausreichend. Überleben die Mykobakterien die initiale Abwehr, so replizieren sie sich langsam innerhalb der Makrophagen. Die zelluläre Immunität setzt erst nach drei bis neun Wochen ein und ist messbar mit dem Tuberkulintest. Vor dieser Zeit können Mykobakterien vom initialen Fokus lymphogen zu regionalen Lymphknoten und hämatogen in andere Gewebe und Organe gelangen und dort einen Fokus für eine spätere extrapulmonale Erkrankung bilden. Die primäre TB ist meist selbstlimitierend und wird oft nicht diagnostiziert. In den folgenden zwei Jahren entwickeln etwa fünf Prozent der Infizierten eine aktive TB, weitere fünf Prozent im Laufe des Lebens. 90 Prozent aller Immunkompetenten werden keine klinisch manifeste Erkrankung durchmachen. Bei ihnen liegt eine latente Tuberkulose vor. Bei einer HIV-Koinfektion liegt diese Progressionsrate deutlich höher (ca. acht Prozent/Jahr).
Sonderformen sind die Miliartuberkulose und das Tuberkulom. Unter Miliartuberkulose werden alle progredienten hämatogen disseminierten Formen zusammengefasst, welche akut oder verzögert verlaufen. Ein Tuberkulom entsteht entweder im Rahmen der Primärinfektion oder als abgekapselte Reaktivierung. Es ist in der Regel asymptomatisch, kann sich jedoch radiologisch wie ein Karzinom oder Metastasen präsentieren. Im Folgenden beschränken wir uns auf die Diagnostik der latenten und der pulmonalen Tuberkulose beim Erwachsenen.

Test bei Risikogruppen

Der Tuberkulintest misst eine zelluläre Immunantwort vom Typ der verzögerten Hypersensitivität. Die Injektion (zwei Tuberkulineinheiten gereinigtes Tuberkulin PPD-RT-23) erfolgt intrakutan an der Unterarm-Beugeseite, tiefere Injektionen führen zu falsch-negativen Resultaten. Die Ablesung erfolgt nach 48 bis 72 Stunden (spätestens nach einer Woche) durch Ausmessen der Induration in der Querachse des Unterarms. Nur Personen mit einem hohen TB-Risiko, erhöhtem beruflichen Risiko (z. B. Angestellte im Gesundheitswesen) und Kontaktpersonen im Rahmen einer Umgebungsuntersuchung sollten getestet werden. Praktisch alle Personen mit einer Induration >15 mm und 90 Prozent mit einer Induration >_ 10 mm sind infiziert mit M. tuberculosis. Ein Problem bleibt die Interpretation bei BCG-geimpften (Bacille Calmette-Guérin) Personen in Niedrigprävalenzländern: Testresultate bis 18 mm bei <40-Jährigen sind eher Folge der Impfung und sollten nicht ohne weitere Argumente zu einer präventiven Therapie führen. Die Wiederholung des Tuberkulintests eine bis wenige Wochen nach dem ersten Test kann vor allem bei Erwachsenen zu einer Vergrößerung der Reaktion auf Tuberkulin führen. Dabei handelt es sich um eine Reaktivierung einer früheren Immunität („Boostereffekt“, z. B. nach BCG-Impfung oder durchgemachter TB-Infektion). Bei Umgebungsuntersuchungen oder falls repetitive Tests erfolgen (z. B. expositionsgefährdete Berufe) wird deshalb empfohlen, Personen mit einem negativen Test nach einer Woche erneut zu testen, was auch als Ausgangswert für Verlaufstestungen gilt. Diese Personen haben jedoch ein niedriges Risiko und werden behandelt wie nicht reagierende Personen. Von einer Tuberkulinkonversion darf nur gesprochen werden, wenn eine Zunahme >_ 10 mm in den letzten zwei Jahren erfolgte. Es wird empfohlen, Tuberkulinkonverter nach Ausschluss einer aktiven Erkrankung unabhängig von ihrem Alter präventiv zu behandeln; gut dokumentiert ist die Wirksamkeit jedoch bei jüngeren Personen (ca. 60 Prozent Risikoreduktion einer aktiven TB im Zehn-Jahres-Verlauf). Weniger Konsens besteht bei positiven Tuberkulinreaktionen von unklarer Dauer. Isoniazid über neun Monate bleibt derzeit die Chemoprophylaxe der Wahl.
Neu entwickelte Bluttests („in vitro T-cellbased interferon-g release assays“, IGRAs) versprechen eine verbesserte Sensitivität und Spezifität zur Diagnose einer TB. Vollblut (Quanti­FERON-­TB-­Gold®) oder aus Vollblut isolierte Lymphozyten (T-SPOT.TB®) werden bei diesen Tests mit rekombinanten Peptiden („early secretory antigen target-6“, ESAT-6; „culture-filtrate-protein-10“, CFP-10) inkubiert. Diese Antigene kommen fast ausschließlich bei TB-Erregern vor. Antigenspezifische T-Zellen erkennen diese Peptide und produzieren Interferon-g, welches gemessen wird. Vorteile dieser Tests sind ihre Unabhängigkeit von einer früheren BCG-Impfung, das Fehlen einer Kreuzreaktion mit Umweltmykobakterien, logistische Vorteile (nur ein Patientenbesuch), Vermeidung subjektiver Ausmessungen und die Möglichkeit einer seriellen Messung – ohne Boosterphänomen.

Nachteile der IGRAs

Die IGRAs basieren wie der Tuberkulintest auf einer zellulären Immunantwort, so dass die Unterscheidung zwischen einer latenten und aktiven Erkrankung nicht möglich sein wird. Dies ist problematisch, weil die meisten TB-Fälle in Populationen mit einer hohen TB-Prävalenz auftreten. Andererseits kann ein negativer IGRA eine TB-Infektion oder eine aktive Erkrankung nicht ausschließen. In einer kürzlich publizierten Studie hatten nur 64 Prozent der Patienten mit einer kulturell bestätigten TB einen positiven QuantiFERON-TB-Gold®-Test. In an­deren Studien lag dieser Wert zwischen 55 und 88 Prozent, gepoolt bei 75 Prozent – und damit ähnlich hoch wie die mittlere Sensitivität des Tuberkulintests. Es gibt zwar Hinweise, dass der T-SPOT.TB® sensitiver ist als der QuantiFERON-TB Gold®, aber auch hier ist die Sensitivität (80 Prozent) zu gering, um eine aktive Erkrankung bei einem negativen Test auszuschließen. Eine Erklärung für diese verminderte Sensitivität könnte die gut bekannte verminderte Immunantwort bei Patienten mit aktiver TB zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sein, v.a. bei fortgeschrittener Erkrankung, Malnutrition oder höherem Alter.
Ein Zwei-Schritt-Verfahren zum Einsatz von IGRAs zur Diagnose der latenten TB wurden von Expertengruppen des Royal College of Physicians und der Lungenliga Schweiz veröffentlicht. Beide Gremien empfehlen zum einen die Durchführung eines Tuberkulintests und zum anderen die Bestätigung von positiven Tuberkulintests durch einen IGRA. Bei immunsupprimierten Patienten sollte direkt ein IGRA durchgeführt werden.

Pulmonale Tuberkulose

Leitsymptom der Primärinfektion beim Erwachsenen ist das Fieber (70 Prozent). Pulmonale Symptome wie Husten oder Auswurf sind nur bei einem Drittel vorhanden – noch seltener sind pleuritische Schmerzen, Arthralgien und Müdigkeit. Die Klinik ist meist unauffällig. Die reaktivierten TB entwickeln sich meist langsam über Wochen bis Monate: Ein zu Beginn v. a. morgendlicher Husten (50–65 Prozent) mit gelb-grünlichem Sputum nimmt im Verlauf zu und wird oft erst bei bronchialer Mitbeteiligung als besorgniserregend empfunden. Eine meist milde Hämoptoe entsteht durch endobronchiale Erosionen, eine massive Blutung durch Arrosion einer Pulmonalarterie ist heute sehr selten. In Niedrigprävalenzländern sind fünf bis 15 Prozent der Hämoptoen durch eine TB bedingt. Dyspnoe (33 Prozent) entsteht durch eine zunehmende Beteiligung des Lungenparenchyms oder durch einen Pleuraerguss, selten durch einen komplizierenden Pneumothorax. Thoraxschmerzen (bis zu 33 Prozent) sind Ausdruck einer pleuralen Beteiligung. Heiserkeit und schmerzhafte pharyngeale oder gastrointestinale Ulcera sind selten. Unspezifische konstitutionelle Symptome treten mit fortschreitendem Wachstum der Bakterienpopulation auf, sind langsam progredient und werden oft erstaunlich gut toleriert. Dazu gehören Müdigkeit, Gewichtsverlust, Fieber und Nachtschweiß.

Klinische Befunde

Die klinischen Befunde sind unspezifisch und abhängig vom Ausmaß der Progression der TB. Bei milder bis moderater Erkrankung wird oft ein Normalbefund erhoben. Im Allgemeinen wird das Ausmaß der Erkrankung durch die klinische Untersuchung unterschätzt. Immi­granten etwa, die bei Ankunft in ein Niedrigprävalenzland auf TB gescreent werden, sind mehrheitlich asymptomatisch und weisen trotz Vorliegen einer aktiven TB keine systemischen Entzündungszeichen auf. Nichtkontinuierliche Rasselgeräusche können gehört werden, nachdem der Patient zuvor gehustet hat. Das Amphorenatmen als entfernt klingendes hohles Geräusch über Kavernen ist heute selten. Eine Klopfschalldämpfung mit abgeschwächtem Stimmfremitus weist auf eine pleurale Beteiligung hin.
Das Röntgenbild spielt eine zentrale Rolle in der TB-Diagnostik, sowohl zur Bestimmung des Ausmaßes der Erkrankung als auch zur Beurteilung des Therapieansprechens. Obwohl sie unspezifisch sind, müssen vor allem fleckige und noduläre Infiltrate im Oberlappen oder apikale Unterlappeninfiltrate mit assoziierter Lymphadenopathie und Kavernen an eine TB denken lassen (siehe Bild). Bei Patienten mit gestörter zellvermittelter Immunität kann die TB-Präsentation bei fehlenden pulmonalen Infiltraten atypisch sein. Bei der (seltenen) Primär­infektion ist eine hiläre Lymphadenopathie (65 Prozent) am häufigsten. Sie ist nach zwei Monaten bei praktisch allen Personen vorhanden und heilt langsam (meist unter einem Jahr) ab. Ein Drittel weist einen Pleuraerguss auf, pulmonale Infiltrate sind in <30 Prozent nachzuweisen und nur selten progredient. Die reaktivierte TB beginnt meist als asymmetrisch fleckige Pneumonie in den apikoposterioren Oberlappensegmenten (>80 Prozent). Kavernen sind in bis zu 40 Prozent zu finden. Luftflüssigkeitsspiegel als Ausdruck einer schlechten Drainage oder einer intermittierenden Obstruktion in bis zu 20 Prozent. Kleine apikale Läsionen und Kavernen werden mithilfe einer CT zuverlässiger entdeckt. Bei der Mi­liartuberkulose liegt häufig ein diffuses feinnoduläres Infiltrat vor.

Radiologische Kontrolle nützlich

Exsudative (aktive) Infiltrate sind im Vergleich zu fibrotischen (inaktiven) narbigen Läsionen weicher, weniger scharf begrenzt und ändern sich im Verlauf. Ohne Verlauf ist es jedoch oft unmöglich, eine aktive TB von narbigen Veränderungen zu unterscheiden. Für eine bronchogene Streuung sprechen multiple, oft diskrete konfluierende Infiltrate, die selten progredient sind. Obwohl von der WHO nicht empfohlen, ist eine radiologische Verlaufskontrolle gut für die Beurteilung des klinischen Ansprechens.

Keine speziellen Laborbefunde

Normalbefunde sind häufig bei einer pulmonalen TB. Mit zunehmender Erkrankung sind eine normochrome, normozytäre Anämie, eine Leukozytose (mit Monozytose in <10 Prozent der Fälle) sowie eine Hypalbuminämie und Hypergammaglobulinämie zu erwarten. Eine Hyponatriämie kann Ausdruck eines SIADH bei tuberkulöser Meningitis oder einer Nebennierenrindeninsuffizienz sein, ist jedoch nicht selten bei einer isolierten pulmonalen TB zu finden. Bei der Miliartuberkulose sind die Transaminasen meist erhöht.
Der Pleuraerguss ist, falls vorhanden, typischerweise lymphozytär mit erhöhtem Proteingehalt. Die Glukose ist oft erniedrigt und der pH <7,3. Direktpräparat und PCR aus der Pleuraflüssigkeit weisen eine enttäuschende Sensitivität auf. Deutlich sensitiver ist die Pleurabiopsie, in der histologisch in 75 Prozent der Fälle Granulome nachweisbar sind. Obwohl bei etwa 30 Prozent kein pulmonales Infil­trat vorliegt, ist das Lungenparenchym fast immer mitbefallen.
Obwohl in der Literatur umstritten, empfehlen wir eine sequenzielle Untersuchung dreier respiratorischer Materialien zur mikrobiologischen Diagnostik (Mikroskopie und Kultur; zusätzlich PCR v. a. bei oligosymptomatischen Patienten aus Hochendemieländern und bei Immunsupprimierten). Ist eine Sputumgewinnung nicht möglich, so sollte ein Reizsputum veranlasst werden. Dabei wird nach gründlichem Ausspülen des Mundes über 20 Minuten mit einer dreiprozentigen NaCl-Lösung inhaliert und das gesamte in diesem Zeitraum gewonnene Sputum untersucht. Führt diese Methode nicht zum Ziel, so ist eine Probengewinnung mittels einer bronchoalveolären Lavage indiziert.

Günstiges Diagnosemittel

Die Mikroskopie ist ein schnelles und billiges Diagnoseverfahren, um hoch kontagiöse Patienten zu erkennen. Heutzutage wird nach einer Vorbehandlung meist ein Screening mit einer Fluoreszenzfärbung durchgeführt. Die Spezifität der Mikroskopie ist hoch; ihre Aussagekraft unter Therapie ist jedoch limitiert, da Patienten über längere Zeit tote Bakterien auswerfen, obwohl die Kulturen längst negativ sind.
Mithilfe molekularer Methoden kann die Diagnose einer TB schneller gestellt werden. Für mikroskopisch positive Materialien weist die PCR eine praktisch hundertprozentige Sensitivität und Spezifität auf, für mikroskopisch negative Materialien ist die Sensitivität vermindert (40–80 Prozent). Somit ist auch diese Untersuchung nicht zum sicheren TB-Ausschluss geeignet. Und auch zur Verlaufskontrolle der Therapie eignet sie sich nicht.

Kultur als wichtigstes Instrument

Goldstandard der mikrobiologischen Diagnostik bleibt die Kultur, die die Resultate des Direktnachweises (Mikroskopie, PCR) bestätigt und die Biomasse für die Identifizierung und Resistenzprüfung liefert sowie den Therapieerfolg dokumentiert. In etwa zehn Prozent aller Fälle wird jedoch eine kulturnegative TB vorliegen. Diese besteht, wenn ohne dokumentiertes Wachstum aufgrund der klinischen, radiologischen und epidemiologischen Befunde eine TB hoch wahrscheinlich ist, keine Alternativdiagnose gefunden wird und ein klinisches und radiologisches Ansprechen auf eine sechs- bis achtwöchige empirische Therapie vorliegt. Hauptgründe für eine kulturnegative TB sind eine nicht adäquate Sputumgewinnung oder eine tiefe Konzentration an Mykobakterien. Für eine positive Kultur sind 101 bis 102 SFS/ml nötig. Die Kombination von festen und flüssigen Medien erhöht die Sensitivität der Kultur auf etwa 90 Prozent. Damit ist die Kultur der Mikroskopie und der PCR überlegen. Feste Kulturmedien auf Eibasis zeigen ein sichtbares Wachstum von M. tuberculosis nach 18 bis 24 Tagen. Agarmedien sind besser standardisiert und zeigen ein schnelleres Wachstum (10–14 Tage). Flüssigmedien sind die schnellsten Methoden (Wachstum nach 8–14 Tagen). Derzeit sind verbesserte nichtradiometrische Systeme erhältlich, welche ein kontinuierliches Monitoring von Mykobakterienwachstum erlauben. Vor dem Beimpfen von Nährmedien müssen respiratorische Materialien homogenisiert, ekontaminiert und aufkonzentriert werden. Dies erklärt den erhöhten Zeitbedarf für die mykobakterielle Diagnostik.
Besorgniserregend ist das Auftreten multiresistenter Stämme (Resistenz auf Isoniazid und Rifampicin) mit einer Prävalenz von etwa drei Prozent (laut WHO) und hohen Raten vor allem in Osteuropa, Israel und China. Daneben ist eine zunehmende Isoniazidresistenz (ca. zehn Prozent) zu verzeichnen sowie eine globale Ausbreitung von multiresistenten Stämmen, die zusätzlich eine Resistenz auf Fluorochinolone und Reserve-TB-Medikamente aufweisen. Deshalb ist heute eine Resistenzprüfung auf die Erstlinienmedikamente für jedes Erst­isolat nötig.
Bleibt die Kultur im Verlauf über längere Zeit positiv, so ist eine Wiederholung der Resistenzprüfung nach spätestens drei Monaten indiziert, um das Auftreten möglicher Resistenzen zu überwachen.
Ein Einsatz molekularer Technologien zur Resistenztestung ist noch nicht Routine. Bei dringendem Verdacht auf eine Rifampicinresistenz kann der Einsatz molekularer Techniken erwogen werden, da >95 Prozent dieser Stämme eine Mutation in einem sehr kurzen Genabschnitt aufweisen. Für andere Medikamente ist die Situation komplizierter, da Mutationen häufig in verschiedenen Genen lokalisiert sind. Zur Verlaufskontrolle ist eine monatliche Sputumuntersuchung (Direktpräparat und Kultur) empfohlen, bis zwei konsekutive Sputa kulturell negativ sind.
Sind Direktpräparat und Kultur nach zwei Monaten noch positiv, so hat dies die Konsequenz einer Verlängerung der Therapiedauer von 6 auf 9 Monate. Ist das Direktpräparat nach dem fünften Monat noch positiv, wird gemäß WHO von einem Therapieversagen ausgegangen und ein Wechsel der Behandlungsstrategie ist nötig.

Der Originalartikel erschien in voller Länge in der Zeitschrift Internist 2007; 48:489–496 (Springer Verlag).

Dr. Gerd Laifer ist Stv. Chefarzt (Abt. Allgemeine Innere Medizin) im Stadtspital Triemli, Zürich.
Dr. Stefano Bassetti ist Chefarzt der Medizinischen Klinik im Kantonsspital Olten, Schweiz.

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