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Innere Medizin 16. Jänner 2008

Chancenreiche ADH-Antagonisten

Die ADH-Antagonisten sind eine sehr effektive und viel versprechende Substanzgruppe, mit der relevante Gewichtsreduktionen und Verbesserungen von Hypervolämie-assoziierten Symptomen bei Herzinsuffizienz und Leberzirrhose sowie eine Normalisierung des Serum-Natriums erzielt werden können, ohne die Nierenfunktion signifikant zu beeinflussen.

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 Tabelle

Die Hauptaufgabe des ADH-Systems besteht einerseits in der Kontrolle der Serum-Osmolarität (und damit des Serum-Natriums) und andererseits in der Aufrechterhaltung der Kreislaufhomöostase. Die biologische Wirkung des aus dem Hypophysen-Hinterlappen freigesetzten Anti-diuretischen Hormons (ADH) wird über Arginin-Vasopressin-Rezeptoren vermittelt. Diese werden in drei Rezeptor-Subtypen V1a, V1b und V2 unterteilt, die primär an Gefäßen (V1a), in der Hypophyse (V1b) und in der Niere (V2) lokalisiert sind. Die zwei wichtigsten ADH-Wirkungen bestehen daher in einer Vasokonstriktion und einer über die Sammelrohrzellen der Niere vermittelten Wasserresorption mit einer daraus resultierenden Antidiurese.
Moderne ADH-Antagonisten sind Nicht-Peptide mit unterschiedlicher Spezifität für V1a- und V2-Rezeptoren. Die bisher in gro­ßen klinischen Studien untersuchten Verbindungen, subsumiert unter der Bezeichnung „Vaptane“, heißen Tolvaptan, Lixivaptan, Satavaptan und Conivaptan (Tabelle). Die primäre Intention für den Einsatz dieser Substanzklasse ist, die Wasserresorption in der Niere über Blockade der V2-Rezeptoren zu hemmen und damit eine Wasserdiurese ohne Natriurese zu erzielen – etwas, was diese Substanzklasse grundlegend von herkömmlichen Diuretika unterscheidet.

Notreaktion des Körpers

Das Einsatzgebiet umfasst sogenannte hyponatriäme Zustände, ein Überbegriff für Krankheitsbilder unterschiedlicher Genese, bei denen es zu ADH-vermittelter Reduktion der freien Wasserclearance und in weiterer Folge zum Absinken des Serum-Natriums kommt. Das kann einerseits durch inadäquate ADH-Freisetzung erfolgen, wodurch etwa das SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion) gekennzeichnet ist. Eine vermehrte ADH-Freisetzung kann aber auch über absolute oder relative Hypovolämie getriggert sein und erfolgt dann im Sinne einer Notreaktion der Volumenregulation. Neben der echten Hypovolämie z.B. nach akuter Blutung findet sich dies auch bei ödematösen Krankheitsbildern wie Leberzirrhose und Herzinsuffizienz. Die bei diesen Krankheitsbildern zur Ödemtherapie zum Einsatz kommenden Diuretika verstärken über Reduktion des effektiven zirkulierenden Volumens oft die Hyponatriämie. Folgerichtig konzentrieren sich klinische Studien zu den Vaptanen auf diese Symptome.

Syndrom der inadäquaten ADH-Freisetzung

Das SIADH-Syndrom entwickelt sich entweder durch para­neoplastische, ektope ADH-Bildung (z.B. kleinzelliges Bronchuskarzinom) oder bei zentraler ADH-Freisetzung durch im ZNS wirksame Substanzen (Neuroleptika, Antiepileptika, SSRI) oder ZNS-Tumore. Sowohl Satavaptan als auch Lixivaptan und Tolvaptan wurden bei Patienten mit SIADH erfolgreich eingesetzt. Mit allen drei Substanzen konnte eine Normalisierung des Serum-Natriums innerhalb kurzer Zeit erzielt werden. Eine rezente Studie untersuchte die Langzeitwirkung von Satavaptan in einer Patientengruppe mit chronischem SIADH und konnte eine stabile Kontrolle des Serum-Natriums über zwölf Monate nachweisen (Soupart A. et al, CJASN 2006). Dabei wurde Satavaptan generell gut vertragen. Die wesentlichen Probleme beim Einsatz von Vaptanen bei SIADH bestehen in der Gefahr einer zu raschen Normalisierung des Serum-Natriums mit dem Risiko einer pontinen Myelinolyse.

Gute Erfahrungen bei derLeberzirrhose …

Hyponatriämie tritt als häufige Komplikation bei fortgeschrittener Leberzirrhose auf. Der Diuretikaeinsatz zur Ödem- und Aszitesbehandlung führt dabei zu einer weiteren Reduktion des effektiv zirkulierenden Volumens und damit zu einer zunehmenden Hyponatriämie. Lixivaptan (North American Phase II trial) und Tolvaptan (SALT I und SALT II Studie) wurden bisher bei Leberzirrhose untersucht (Wong et al., Hepatology 37:182-191, 2003, Schrier R et al, NEJM 2006). Die Normalisierung des Serum-Natriums war dabei mit einer Reduktion des Körpergewichts verbunden. Ein Effekt auf das Überleben der Patienten konnte erwartungsgemäß bei unveränderter Grundkrankheit nicht nachgewiesen werden.

… und der Herzinsuffizienz

Das Hauptinteresse beim Einsatz der Vaptane konzentriert sich derzeit auf die fortgeschrittene chronische Herzinsuffizienz. Ähnlich wie bei der Leberzirrhose ist der Einsatz von Diuretika durch die progrediente Hyponatriämie und die sich entwickelnde Diuretikaresistenz oft limitiert. Tolvaptan ist hinsichtlich dieser Indikation derzeit am besten untersucht: Mehrere Phase-II-Studien demonstrierten eine erfolgreiche Gewichtsreduktion und eine damit verbundene Normalisierung des Serum-Natriums. Darüber hinaus scheint Tolvaptan (in einer Dosierung von 30 mg/d) auch die Hospitalisierungsrate wegen dekompensierter Herzinsuffizienz über einen Zeitraum von einem Jahr deutlich zu verringern (Udelson et al, JACC 2007). Die Euphorie bezüglich der Vaptane wurde jedoch durch eine in diesem Jahr publizierte, prospektive, randomisierte und Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie an über 4.000 Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz NYHA III/IV ein wenig gedämpft (EVERST Studie, Konstam MA et al, JAMA 2007; Gheorghiade M et al, JAMA 2007): Einerseits bestätigten sich die guten Ergebnisse der vorangegangenen Studien. So konnte etwa eine deutliche Verbesserung der Atemnot bereits am ersten Tag, verbunden mit einer signifikanten Gewichtsreduktion und Normalisierung des Serum-Natriums, während des stationären Aufenthaltes durch Tolvaptan (30 mg/d) erzielt werden. Besonders hervorzuheben ist dabei, dass diese Effekte ohne eine wesentliche Verschlechterung der Nierenfunktion (wie sie bei Diuretika zu beobachten sind) erzielt wurden. Andererseits konnte trotz dieser deutlichen klinischen Effekte kein wesentlicher Einfluss auf das Überleben der Patienten nachgewiesen werden.

Kardiale Vasokonstriktion

In diesem Zusammenhang wird diskutiert, ob der Einsatz von reinen V2-Antagonisten mit einer verstärkten Aktivierung der V1a-Rezeptoren und, damit verbunden, einer kardial ungünstigen Vasokonstriktion (evtl. auch infolge Koronararterienspasmus) bzw. Proliferation der Gefäßmuskelzellen verbunden sein könnte. Um diese negativen Effekte zu vermeiden, werden Vaptane untersucht, die sowohl V2 als auch V1a blockierende Eigenschaften aufweisen. Eine Substanz, die diese Kriterien erfüllt, ist Conivaptan, das, im Gegensatz zu den übrigen Vaptanen, den Vorteil einer intravenösen Verabreichung aufweist. Mehrere Phase-II-Studien demonstrierten die Wirksamkeit von Conivaptan, wobei eine Studie sogar eine effektive Reduktion der linksventrikulären Füllungsdrücke mittels Pulmonalarterienkatheter nachwies.

Wenig Nebenwirkungen

Die bisherigen Studien zeigten eine erstaunlich gute Verträglichkeit der Vaptane. Die wesentlichen Nebenwirkungen waren Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen und Schwindel, die größtenteils als Hypovolämie-assoziiert zu interpretieren sind. Allerdings ist bei der Anwendung zu berücksichtigen, dass ADH-Antagonisten selbst bei manifester Hypovolämie Wirkung zeigen und diesen Zustand noch verstärken können. Diese Eigenschaft und eine mögliche zu rasche Normalisierung einer Hyponatriämie bei unvorsichtiger Dosierung müssen als wesentliche Risiken dieser Substanzklassen berücksichtigt werden.
Bisher sind die Vaptane in Österreich noch nicht zugelassen. In den USA laufen jedoch Zulassungsverfahren für Tolvaptan und Conivaptan. Vorläufig bleibt der Einsatz dieser viel versprechenden Substanzklasse im Wesentlichen noch auf klinische Studien begrenzt.

Prof. Dr. Michael Joannidis ist Leiter der Internistischen Intensivstation, Medizinische Universität Innsbruck.

Joannidis, Ärzte Woche 3/2008

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