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Innere Medizin 20. Juni 2007

Pharmacogenomics: Toxische Reaktionen vermeiden

Durch die Berücksichtigung genetischer Faktoren von Patienten und jener von Tumorzellen soll in Zukunft die Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) bei Kindern individualisiert und dadurch verbessert werden.

Die Krebsbehandlung löst mitunter schwere toxische Reaktionen aus, an denen Patienten sterben können. Die Folge der Giftwirkung sind Krämpfe, schwere Infektionen oder Blutungen aufgrund von Hämatotoxizität, Leberversagen, Thrombosen und Mucositis.
Toxische Reaktionen auf Medikamente sind sehr individuell. Im Schnitt entwickelt eine von 300 Personen eine schwere toxische Reaktion auf ein Medikament, leichte Symptome hat jeder zehnte Patient. Eine Voraussage, welcher Patient besonders heftige Auswirkungen hat, konnte bislang nicht getroffen werden. Mit Hilfe von Pharmacogenomics soll das in Zukunft möglich sein. Dr. Leo Kager vom St. Anna Kinderspital in Wien befasst sich damit, wie Variationen im genetischen Aufbau die Reak­tion eines Menschen auf ein bestimmtes Medikament beeinflussen. Dabei werden Tests mit Blut- oder Knochenmarkszellen durchgeführt, um die Expression bestimmter Gene zu beobachten, die bei der Verarbeitung von Medikamenten im Körper eine Rolle spielen. Diese Labortests werden dann mit der tatsächlichen Reaktion von Patienten auf das Medikament im Hinblick auf die Wirksamkeit oder Toxizität in Zusammenhang gebracht.

Tests mit individuellem genetischen Profil

Durch Pharmacogenomics wird es nun möglich, genetische Tests zu entwickeln, in denen das genetische Profil eines Patienten dafür eingesetzt wird, das Auftreten von Toxizität zu vermeiden. Das mag einfach klingen, doch Kager weist auf die Schwierigkeiten hin: „Ein erschwerender Faktor ist die Abschätzung der angemessenen Medikamentendosis. Wird von einem Medikament zu wenig verabreicht, kann es gefährlich werden, wenn der Erfolg bei den zu behandelnden Tumorzellen unzureichend ist.“ Bei der Behandlung der ALL kommt es daher auf die richtige Balance an, so viele Tumorzellen wie möglich zu zerstören und so viel gesundes Gewebe wie möglich zu erhalten.

Risiko-Einschätzung von Patienten

Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie werden nach den Risikofaktoren Alter, zytogenetische Veränderungen der Tumorzellen, In-vivo-Reaktion auf Chemotherapie unterschieden, und je nach dem, ob sie zur High-Risk-Gruppe oder zur Standard-Risk- und Low-Risk-Gruppe zählen, intensiv oder weniger intensiv behandelt. Innerhalb der Gruppen wird nach einem bestimmten Schema mit bis zu acht verschiedenen Medikamenten behandelt. Kager: „Dabei handelt es sich jedoch nicht eindeutig um das beste für den einzelnen Patienten. Das wird hinreichend dadurch bewiesen, dass viele Patienten mit einer High-Risk-ALL überleben, während einige wenige Patienten mit einer Low-Risk-ALL sterben. Fakt ist, dass ein Patient sterben kann, weil ihm von diesen äußerst starken Medikamenten entweder zu hohe oder zu niedrige Dosierungen verabreicht werden.“
Derzeit durchgeführte Studien auf dem Gebiet der Pharmacogenomics zeigen, dass es bei den ALL-Subtypen erhebliche Unterschiede bei den von antileukämischen Medikationen angegriffenen zellulären Pathways gibt. Eine besonders leistungsfähige Technologie zur Analyse der Expression von Tausenden Genen stellen Microarray-Chips dar.

20.000 Gene prüfbar

In solchen Experimenten kann die Expression von rund 20.000 Genen gemessen werden, und bahnbrechende Arbeiten werden derzeit geleistet, indem Patientenproben und Zelllinien getestet werden, um das Zusammenspiel eines Medikaments und bestimmter Gene zu ermitteln. So soll geklärt werden, warum manche Leukämiepatienten gegen eine Kortisonbehandlung resistent sind. „Auch wenn Pharmacogenomics möglicherweise nicht alle Unterschiede bei den individuellen Reaktionen der Patienten auf Medikamente erklären kann“, sagte Kager, „so kann sie mit Sicherheit die Fähigkeit der Ärzte erhöhen, Therapien zielgerichteter zu verordnen.“

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