zur Navigation zum Inhalt
 
Innere Medizin 14. Juni 2007

Inkretine: Hoffnung für Diabetiker

Im Jahre 2025 werden nicht 194 Millionen Typ-2-Diabetiker auf Erden leben wie heute, sondern 333 Millionen. Diabetiker leiden unter einem signifikant höheren Risiko für vaskuläre Komplikationen und Todesfälle – Herzinfarkt und Schlaganfall, Retinopathie, Neuropathie und Niereninsuffizienz. Aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisse haben neue Therapieansätze auf dem Gebiet der Diabetologie möglich gemacht. Im Mittelpunkt stehen die Inkretinhormone und ihre Rolle in der Blutzucker-Regulation.

Prof. Dr. Hermann Toplak aus Graz sprach im Rahmen einer Veranstaltung der Firma MSD über neue Therapiemöglichkeiten und die Wiederentdeckung der Glukagonregulation. Die beiden wichtigsten Boten zwischen Darm und Pankreas heißen „glucagon-like peptide-1“, kurz GLP-1, und „glucose-dependent insulinotropic peptide“, GIP. Sie hemmen die Glukagonausschüttung und werden im proximalen bzw. distalen Gastrointestinaltrakt bei Nahrungsaufnahme ausgeschüttet (siehe Abbildung 2). Bereits 1902 beobachteten Bayliss und Starling, dass ein im Intestinum produzierter Faktor die Sekretion aus dem Pankreas stimulieren kann.
„Die Pathophysiologie des Diabetes umfasst im Wesentlichen drei primäre Defekte: Insulinresis­tenz in den Geweben, gestörte pankreatische Insulinproduktion und exzessive hepatische Glukoseproduktion“, erklärte Toplak. Aber nicht nur mangelnde Insulinbildung durch die Betazellen, auch überschießende Glukagonproduktion in den Alphazellen sei an der Pathogenese beteiligt.

Was zu viel ist, ist zu viel

Beim Gesunden kommt es nach einer Kohlenhydratmahlzeit zu einer Insulinreaktion, die über die Zeit wieder abnimmt, gleichzeitig wird die Glukagonproduktion unterdrückt. Bei DM II kommt es jedoch zu einem stärkeren Blutzuckeranstieg bei gleichzeitig verminderter Insulinsekretion und fehlender Unterdrückung des Glukagon. Toplak: „Diese mangelnde Glukagonunterdrückung wurde in der Therapie wenig beachtet – Inkretine konnten bislang therapeutisch nicht genutzt werden.“
Glukagon bewirkt in der Leber vermehrte Glukoseproduktion. „Ein erhöhter Blutzucker-Nüchternwert morgens kommt aus der Leber, ist also auch durch Glukagon bedingt“, erläuterte Toplak. „Die verminderte Insulinproduktion der Betazellen und das Glukagon der Alphazellen verursachen gemeinsam die Hyperglykämie. Schließlich muss die Glukose aber auch vom Muskel- und Fettgewebe aufgenommen werden, hier kommt die Insulinresistenz ins Spiel.“
Die Insulinresistenz entwickelt sich von der normalen über die gestörte Glukosetoleranz zum Typ- 2-Diabetes. Ab dann bleibe sie einigermaßen stabil, meinte Toplak, aber die Betazellen verlören mit zunehmendem Lebensalter weiter an Funktion. Im späteren Krankheitsverlauf sei die verbleibende Betazellfunktion der bestimmende Faktor im Krankheitsverlauf, der Insulinsubstitution oft unumgänglich mache.

Langfristig kein Gewinn

Die United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) zeigte Folgendes: Unter normaler Therapie mit Diät, Metformin oder Sulfonylharnstoff kommt es nach anfänglicher Besserung mit eventueller Gewichtsabnahme und HbA1c um etwa sieben Prozent langfris­tig wieder zu einer Verschlechterung von Gewicht bzw. HbA1c-Wert. Dadurch nimmt im Lauf der Erkrankung auch die Zahl der Medikamente zu, da ja auch Bluthochdruck und Blutfette mitbehandelt werden.
Toplak: „Wir stellen ja nicht nur den Blutzucker ein: der BZ ist ein wichtiges Element, aber wir behandeln alle Risikofaktoren zusammen. Dadurch kann man die Ereignisrate der Patienten um fast die Hälfte senken. Die Cholesterin­einstellung ist immer besser geworden, auch die Lipide können signifikant beeinflusst werden, der Blutdruck ebenso. Den HbA1c in die ehrgeizigen Zielbereiche zu senken ist bis heute immer wieder eine Herausforderung. Das zeige unter anderem die rezente ADOPT-Studie. Hier erreichten nur 40 Prozent der mit Rosiglitazon Behandelten nach vier Jahren den Zielwert von HbA1c unter sieben, mit Metformin 36 Prozent und mit Sulfonylharnstoff 26 Prozent der Patienten. Inkretine eröffnen uns hier neue Möglichkeiten.“

Inkretine steuern auch Insulin

Mit der Nahrungsaufnahme setzt die Inkretinbildung ein, sie erfolgt im Darm. Orale Glukosegabe führt zu stärkerer Insulinproduktion als intravenöse Gabe (siehe Abbildung 1): Beim Gesunden gehen 70 Prozent der Insulinproduktion auf den Inkretineffekt zurück. Bei Diabetikern ist diese Wirkung deutlich geringer ausgeprägt, orale Glukoseapplikation führt nur zu geringerer und verzögerter Insulinproduktion. Inkretine können also den Blutzuckerspiegel sowohl über Insulin als auch über Glukagon regulieren.
Die GLP-1-Spiegel bei Patienten mit normaler Glukosetoleranz nach einer Testmahlzeit sind höher als die GLP-1-Spiegel bei Typ-2-Diabetikern nach Kohlenhydratzufuhr. Durch eine postprandiale GLP-Infusion kann die Insulinproduktion auch beim Diabetiker wieder hergestellt werden, was den Blutzucker zwar einigermaßen normalisiert, im Alltag aber nicht durchführbar ist.

 Inkretine regulieren Insulinreaktion
Orale Glukosegabe führt zu wesentlich höherer Insulinsekretion als i.v.-Gabe.

Inkretinspiegel erhöht

Das Enzym, welches für das rasche Abklingen der Inkretinwirkung sorgt, heißt Dipepidylpeptidase (DPP-4). Heute stehen spezifische Enzymhemmer zur Verfügung, die DPP-4-Hemmer.
Die Hauptfunktion der Dipeptidylpeptidase-Inhibitoren bezieht sich auf GLP und GIP. Der Abbau der Inkretine wird verzögert, dadurch steigt ihre Wirksamkeit: Die aktiven Spiegel sind dann bis zu dreimal so hoch. Senkung der Glukosefreisetzung aus der Leber sowie vermehrte Insulinproduktion sind das Endresultat. Toplak dazu: „Sitagliptin, ein DPP-4-Hemmer, senkt die Enzymaktivität im Plasma, GLP-1 bleibt dadurch länger erhalten. Selten wird nur eine 50-prozentige Enzymsuppression erreicht, meist wird die DPP-4-Aktivität um 80 Prozent verringert.“

 Synthese und Sekretion von Inkretinen
GLP-1 und GIP-Rezeptoren gibt es an Alpha- und Betazellen des Pankreas.

Keine Hypoglykämien

Beim oralen Glukosetoleranz-Test steigt unter Placebo das GLP-1 kaum an, mit Sitagliptin entsteht ein zwei- bis dreifach erhöhter GLP-1-Spiegel. „Das führt zur Steigerung der Insulinproduktion und teilweiser Unterdrückung des Glukagon, eine 26-prozentige Senkung der Glukose ist die Folge.“
Und hier liegt ein wesentlicher Unterschied von Inkretinen zu Sulfonylharnstoffen: Ist der Blutzuckerwert tief, springt die Glukagonproduktion wieder an, und ein weiteres Absinken des BZ wird verhindert. „In den Studien sieht man daher fast keine Hypoglykämien“, meint Toplak. Unterzuckerungen seien extrem unwahrscheinlich. GLP-1 könnte laut Toplak am Herzen kardioprotektiv wirken, es verbessere die Sattheitsregulation, und in einigen Studien komme es zu deutlichem Gewichtsverlust.

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben