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Innere Medizin 28. September 2007

Gute Aussichten

In europäischen Ländern liegt die Inzidenz bei zehn bis 15 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohnern und Jahr – der Gipfel der Erstmanifestation liegt im dritten Lebensjahrzehnt. Die Ursache der Colitis ulcerosa ist unbekannt, familiäre Häufung ist der stärkste singuläre Risikofaktor: Kinder von Patienten mit Colitis ulcerosa erkranken mit einer Wahrscheinlichkeit von eins zu zehn. Rauchen erhöht die Wahrscheinlichkeit für Morbus Crohn, aber Nichtraucher und Ex-Raucher haben ein höheres Risiko für Colitis ulcerosa als Raucher.

Die Diagnose ergibt sich aus Anamnese, Klinik und typischen endoskopischen und histologischen Veränderungen. Die Coloskopie des terminalen Ileums und Biopsien der untersuchten Darmabschnitte sind Mittel der Wahl. Typisch ist eine diffuse, kontinuierliche der entzündlichen Veränderungen. Endoskopische Auffälligkeiten reichen von Ödemen und Hyperämie bis hin zu tiefen Ulcerationen.

Auf Lokalisation achten

Anders als Morbus Crohn ist die Colitis ulcerosa auf den Dickdarm beschränkt. Entzündliche Veränderungen betreffen fast immer das Rektum und reichen unterschiedlich weit nach proximal bis hin zum Gesamtbefall des Colons. Je nach Ausdehnung unterscheidet man eine Proktitis ulcerosa, eine linksseitige und eine extensive Colitis ulcerosa. Die Unterscheidung hat therapeutische und prognostische Bedeutung. Mit zunehmender Ausdehnung steigt das Risiko für Therapieresistenz und Komplikationen.
Typisch sind mehrere ungeformte Stühle pro Tag, oft mit Blut- und Schleimbeimengungen. Häufig bestehen zeitlich mit dem Stuhlgang verbundene krampfartige Schmerzen im Unterbauch. Mehr als sechs blutige Durchfälle pro Tag kombiniert mit Tachykardie, Fieber, Anämie (<10,5 g/dl) oder erhöhter Blutsenkung (>30mm/h) sind Ausdruck einer schweren Erkrankung und erfordern meist eine stationäre Aufnahme. Diese Symptome sind in den Truelove & Witts-Kriterien (siehe Tab. 1) für die Definition des schweren Schubs berücksichtigt.
Man unterscheidet zwischen einer Induktionstherapie zur Behandlung eines Schubes und Erzielung einer Remission, und einer Erhaltungstherapie zur Bewahrung der Remission.
Als Induktionstherapie bei Befall von Rektum und distalem Colon bietet sich eine topische Medikation mit Mesalazin (5-Aminosalicylsäure; 5-ASA) an. 5-ASA kann in Form von Suppositorien oder Einläufen bzw. Schäumen verabreicht werden. Die Wahl der Medikation hängt von der Ausdehnung der Entzündung und von der Fähigkeit des Patienten, das Medikament halten zu können, ab: Suppositorien (1 g pro Tag) sind für die Proktitis ulcerosa geeignet und erreichen die distalen zehn bis 20 Zentimeter des Dickdarms, Einläufe und Schäume (2-4 g pro Tag) gelangen im Idealfall bis zur linken Colonflexur.
Kombinationen topischer und oraler 5-ASA können die Wirksamkeit der Therapie steigern. Die orale 5-ASA-Dosis sollte mindestens zwei Gramm pro Tag betragen. Topische Steroidtherapien sind weniger wirksam als topische 5-ASA-Therapie. Sie werden nur bei Intoleranz der 5-ASA-Therapie eingesetzt.
Auch bei aktiver linksseitiger und extensiver Colitis ulcerosa ist 5-ASA die Basistherapie. Je weiter die Entzündung nach proximal reicht, umso wichtiger wird die orale Therapie mit einer Dosis von mindestens zwei, besser drei bis vier Gramm pro Tag. Auch bei Ausdehnung über die linke Flexur hinaus ist topische 5-ASA sinnvoll, da die Kombinationstherapie zu einer Steigerung der Wirksamkeit führen kann.
Fehlendes Ansprechen der kombinierten 5-ASA-Therapie erfordert sowohl bei der extensiven als auch bei der linksseitigen Colitis ulcerosa eine systemische orale Cortisontherapie. Die Anfangsdosis ist ein Prednisolonäquivalent von mindestens 40 mg pro Tag, welches über acht bis zwölf Wochen stufenweise ausgeschlichen wird.

Später Therapieeffekt

Wenn trotz Beibehaltung der 5-ASA-Therapie nach Ausschleichen von Cortison ein frühes Rezidiv (innerhalb von drei Monaten) oder mehr als zwei steroidpflichtige Schübe pro Jahr auftreten, ist eine immunsuppressive Therapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin indiziert. Die Dosis soll für Azathioprin 2 bis 2,5 mg/kg und für 6-Mercaptopurin 1 bis 1,5 mg/kg betragen. Regelmäßige Laborkontrollen sind erforderlich, da Nebenwirkungen wie Blutbildveränderungen, Lebertoxizität und akute Pankreatitis auftreten können. Der Therapieeffekt setzt erst nach etwa drei Monaten ein. Wird der Patient darüber nicht informiert, besteht die Gefahr, dass er die Medikation vorzeitig beendet.
Sollten trotzdem weiterhin akute Schübe auftreten oder Nebenwirkungen eine Therapiefortsetzung verhindern, ist ein Therapiebeginn mit Infliximab intravenös 5 mg/kg indiziert. Im Rahmen der Induktionstherapie erfolgen die ersten drei Infusionen in den Wochen 0, 2 und 6, weitere Infusionen werden als Erhaltungstherapie alle acht Wochen verabreicht. Eine relevante Nebenwirkung sind Reaktivierungen latenter Tuberkulosefälle. Neben einer gewissenhaften Anamnese sind daher Lungenröntgen und Tuberkulose-Hauttest durchzuführen. Bei schwerer Colitis ulcerosa nach Truelove & Witts oder fehlendem Ansprechen auf die maximale orale und topische Therapie empfiehlt sich die stationäre Aufnahme. Die Therapie wird mit Kortikosteroiden i.v. (60 mg Methylprednisolon oder 400 mg Hydrokortison) begonnen. Bei fehlendem Ansprechen innerhalb von drei Tagen sollte eine Rescuetherapie wie Cyclosporin A, Tacrolimus und Infliximab diskutiert werden. Gleichzeitig sollte bereits ein Chirurg mit Erfahrung in der Kolektomie beigezogen werden. Cyclosporin A wird für eine Woche zunächst mit einer Dosierung von 2-4 mg/kg und einem Medikamentenspiegel von mindestens 150-250 ng/ml intravenös verabreicht. Bei Ansprechen erfolgt eine Umstellung auf orales Cyclosporin A für drei Monate, mit einem Zielspiegel von 100-200 ng/ml. Da das mittelfristige Ziel eine Immunsuppression mit Azathioprin/6-Mercaptopurin ist, wird gleichzeitig mit einem dieser Medikamente begonnen. Die Tagesdosen sind auch hier 2-2,5 mg Azathioprin bzw. 1-1,5 mg 6-Mercaptopurin. Parallel wird Cortison stufenweise reduziert. Die zweite Rescuetherapie ist Tacrolimus, dosiert mit einem Talspiegel von 10-15 ng/ml.
Seit 2006 ist auch Infliximab für die Therapie der Colitis ulcerosa zugelassen und kommt als Rescuetherapie in Betracht. Die Intervalle der Infusionen (Induktionsphase: 0, 2, 6 Wochen; Erhaltungstherapie: alle acht Wochen) und der Dosierung (5 mg/kg) entsprechen den bereits erwähnten Angaben.
Die Überwachung des Patienten mit schwerem Schub beinhaltet tägliche physikalische Untersuchung des Abdomens des Patienten, häufige Kontrolle der Vitalparameter, Aufzeichnung der Stuhlfrequenz mit etwaigen Blutbeimengungen. Kurzfristige Laborkontrollen sind erforderlich, bei Bedarf sind Abdomenröntgen zum Erkennen einer Colondilatation angezeigt. Radiologische Zeichen eines toxischen Megacolons (Durchmesser des Colon transversum > 5,5 cm) machen eine Kolektomie erforderlich.

Erhaltungstherapie

Die Erhaltungstherapie ist bei allen Patienten indiziert und zielt auf eine steroidfreie Remission ab. Diese Behandlungen sind Dauertherapien, bei milden Verläufen ist eine Unterbrechung der Therapie nach zwei Jahren möglich. Die Wahl der Erhaltungstherapie wird bestimmt durch die Ausdehnung und den Verlauf der Erkrankung.
Orales 5-ASA in einer Dosis von zumindest 1.2 bis 1.5 Gramm pro Tag ist dafür das Medikament der ersten Wahl bei Patienten mit einer linksseitigen oder extensiven Colitis, die auf 5-ASA oder Steroide (oral oder topisch) angesprochen haben. Topische 5-ASA Präparate sind Mittel der Wahl bei Proktitis oder eine Alternative bei der linksseitigen Colitis, verabreicht in einer Dosis von zumindest drei Gramm pro Woche. Orale und topische 5-ASA Präparate in Kombination stellen eine weitere Möglichkeit dar. Die prophylaktische 5-ASA Therapie reduziert möglicherweise auch das Risiko der Karzinomentstehung. Eine Erhaltungstherapie mit E. coli Nissle 1917 (2 Kapseln pro Tag) ist einer Therapie mit 5-ASA 1.5 g/d an Wirksamkeit äquivalent.
Azathioprin (2.0-2.5 mg/kg) bzw. 6-Mercaptopurin (1.0-1.5 mg/kg) sind als Erhaltungstherapien empfohlen bei Patienten, die auf i.v. Steroide, Cyclosporin A oder Tacrolimus zur Remissionsinduktion bei schwerer Colitis ulcerosa ansprechen, bei frühem Rezidiv oder häufigen Rezidiven unter Erhaltungstherapie mit 5-ASA oder mit Unverträglichkeit von 5-ASA, und bei Steroidabhängigkeit, da Steroide zur Rezidivprophylaxe ungeeignet sind. Infliximab soll als Erhaltungstherapie in einer Dosis von 5 mg/kg alle acht Wochen bei jenen Patienten fortgesetzt werden, die initial auf Infliximab angesprochen haben.

Dickdarmkarzinomrisiko

Colitis ulcerosa erhöht das Risiko, an kolorektalem Karzinom zu erkranken. Nach 40 Jahren Krankheit entwickelt jeder fünfte Patient ein kolorektales Karzinom. Mit Surveillance-Coloskopien sollen präkanzeröse Veränderungen bzw. kolorektale Karzinome frühzeitig erfasst werden. Die Überwachung sollte etwa zehn Jahre nach Krankheitsbeginn gestartet werden. Bei extensiver Colitis früher, nach acht Jahren, bei linksseitiger Colitis später, nach zwölf bis 15 Jahren. Zunächst ist nur alle zwei Jahre, nach 20 Erkrankungsjahren ist eine jährliche Coloskopie zu empfehlen.

Prof. Dr. Gottfried Novacek, Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin III am AKH Wien.

Der Artikel erschien in voller Länge im Wiener Klinischen Magazin 4/2007.

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