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Innere Medizin 24. Oktober 2007

Es geht auch ohne Hypoglykämie

Eines der Risiken der Diabetestherapie ist die Hypoglykämie. Aber nun ist Abhilfe in Sicht. Denn eine neue Generation antidiabetischer Medikamente hat im letzten Jahr den österreichischen Markt erreicht: die Gliptine.

Gliptine sind Enzymhemmer. Sie verzögern den Abbau der Inkretine. Zu den Inkretinen gehören beispielsweise die Glucagon like peptides (GLP). Das sind jene Substanzen, welche als Botenstoffe zwischen Darm und Pankreas fungieren und das zentrale Sattheitsgefühl ebenso mitsteuern wie den Blutzuckerspiegel. Oral verabreicht, senken die Gliptine den Blutzucker gezielt und physiologisch zum Zeitpunkt der Mahlzeit. Sie können auf Grund ihres Wirkungsmechanismus keine Hypoglykämien verursachen. Prof. Dr. Guntram Schernthaner ist Vorstand der 1. Medizinischen Abteilung der Rudolfstiftung in Wien. Der bekannte Diabetologe sprach mit der Ärzte Woche über die jüngsten pharmakologischen Entwicklungen in der Diabetestherapie.

Was sind die bedeutendsten Neuentwicklungen in der medikamentösen Therapie des DM2?
Schernthaner: Im vergangenen Jahr sicherlich das Inkretin-Konzept mit den Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (DPP-4) und den GLP-1-Agonisten. Zu den DPP-4-Inhibitoren zählen Sitagliptin und Vildagliptin. Darüberhinaus finden sich gegenwärtig sechs weitere DPP-4 Inhibitoren in präklinischen Studien, woraus auch das große Interesse an dieser Substanzklasse ablesbar ist.
Die DPP-4 Inhibitoren hemmen ein wichtiges Enzym: die Dipeptidylpeptidase-4, welche normalerweise GLP-1 abbaut. Wobei nicht nur dieses Enzym gehemmt wird, sondern auch andere Dipeptidylpeptidasen. Ob und welche Bedeutung das für die Therapie hat, kann man aber noch nicht sagen.

Welche Vorteile bieten Gliptine bzw. GLP1-Agonisten?
Schernthaner: Insulinzufuhr und Sulfonylharnstoffe erhöhen den Insulinspiegel auch dann, wenn der Blutzucker niedrig ist. Das ist bei den Gliptinen und den GLP-1-Agonisten nicht der Fall, da hört die Wirkung einfach auf, der Patient fängt auch nicht an, mehr zu essen als sonst. Die DPP-4-Hemmer tragen zwar nicht zur Gewichtsreduktion bei, weil hier die GLP-1-Spiegel nur vorübergehend erhöht sind und das Signal zum Sättigungszentrum des zentralen Nervensystems viel zu gering ist, sind jedoch immerhin gewichtsneutral. Hypoglykämien hat man auch keine. Allerdings: DPP-4-Inhibitoren sind ungeeignet für Monotherapien und dafür auch nicht zugelassen. Ich vertrete ja einen Paradigmenwechsel in der Diabetestherapie, weg von der Monotherapie zur Polypharmazie. Beim Hochdruck haben wir das schon längst gemacht, in der Diabetologie noch viel zu wenig. Mit Monotherapien erreichen wir das Therapieziel (HbA1c <6.5%) nur sehr selten und auch nur in den ersten 3 Krankheitsjahren. Auch mit Kombinationstherapien aus Metformin, Sulfonylharnstoffe und Insulin erreicht man das Ziel nur bei der Minderheit von Patienten, wenn die Diabetesdauer bereits 8 Jahre beträgt. Diese ernüchternden Daten haben wir aus der kürzlich publizierten 4-T Studie (Holman et al. NEJM 2007) erfahren, wo auch im besten Therapiearm nur ein Viertel der Patienten das Therapieziel erreichten.

Was weiß man über die Effektivität und die Nebenwirkungen der DPP-4-Inhibitoren: Sitagliptin und Vildagliptin?
Schernthaner: DPP-4-Inhibitoren sind bezüglich der HbA1c-Senkung (0.7-1.0%) den bisher verfügbaren oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffen (SH), Glitazone und Resorptionshemmern) nicht überlegen. Attraktiv sind sie vor allem deshalb, weil sie die Insulinausschüttung auf physiologische Weise erhöhen und weitaus die geringsten Nebenwirkungen haben. Gewichtszunahme wie bei Insulin, SH und Glitazonen bleiben aus.
Beinödeme, Herzinsuffizienz und vermehrte Knochenbrüche wie bei Glitazonen treten nicht auf, eine gastrointestinale Unverträglichkeit wie bei Metformin findet sich nicht. Hypoglykämien finden sich nur in Kombinationstherapie mit SH, durch letztere verursacht. Sitaglitptin in 42 Ländern der Welt auf dem Markt ist daher besonders erfolgreich und wird bereits von mehr als 1 Million Menschen täglich verwendet. In einer Meta-Analyse von Amori et al (JAMA 2007; 298:194) wurde allerdings darauf hingewiesen, dass es unter DPP-4-Inhibitoren zum gehäuften Auftreten von Nasopharyngitis (+20%) und von Harnwegsinfekten (+40%) kommt. Die Ursachen für diese eher harnlosen Nebenwirkungen sind noch ungeklärt.

Wie sieht eine Kombinationstherapie mit Gliptinen aus?
Schernthaner: Die Gliptine kann man aufgrund der europäischen Zulassung (EMEA) und des mit dem Hauptverband vereinbarten Kostenersatzes nur in Kombination geben – mit Metformin, mit Sulfonylharnstoffen, mit Glitazonen. In dem Augenblick aber, wo Sulfonylharnstoffe mit an Bord sind, kommt es auch vermehrt zu Hypoglykämien. In Kombination mit Metformin stellt sich dieses Problem nicht, da können Hypoglykämien tatsächlich vermieden werden

Wie ist gegenwärtig die Studienlage zu den DPP-4-Inhibitoren?
Schernthaner: Alle bisherigen Studien mit DPP-4-Inhibitoren waren sehr kurz. Es gibt keine Untersuchungen, die über Jahre gehen. Für mich war es überraschend, dass sowohl die FDA als auch der österreichische Hauptverband so schnell grünes Licht gegeben haben. Der Hauptverband hat die DPP-4-Inhibitoren sofort in die gelbe Box gegeben, normalerweise wird da doch wesentlich restriktiver vorgegangen. Das Vorgehen der FDA hat in den USA zu heftiger Kritik geführt. David Nathan, einer der berühmtesten Diabetologen der Welt, hat im New England Journal of Medicine (2007,356:437-40) in einem Editorial gegen die aus seiner Sicht übereilte Zulassung protestiert.

Welche Effekte sind langfristig zu erwarten?
Schernthaner: Bei den DPP4-Inhibitoren wird GLP-1 nur bei Mahlzeiten – also physiologisch- vermehrt freigesetzt, über längere Zeiträume hinweg gemessen ist der GLP-1-Spiegel niedriger als unter Therapie mit GLP-1-Agonisten. Insgesamt ist die Blutzuckersenkung etwas schwächer als bei GLP-1-Agonisten. Was langfristige Therapieeffekte betrifft: Man weiß nicht, wie lange die therapeutische Wirkung hält. Für die bisherigen Studien wurden Patienten mit relativ kurzer Diabetesdauer von etwa drei bis sechs Jahren genommen. In Wirklichkeit dauert ein Diabetesleben aber oft 20 bis 30 Jahre lang. Es wäre aus meiner Sicht von der FDA durchaus berechtigt gewesen, Studien bei längerer Diabetesdauer zu fordern, um diejenigen Patientengruppen herauszufiltern, die nicht auf die Therapie ansprechen.

Das Gespräch führte
Dr. Rainer Schröckenfuchs

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