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Innere Medizin 14. Dezember 2007

Das weite Land des Lungenhochdrucks

Die pulmonal-arterielle Hypertension (PAH) oder präkapilläre pulmonale Hypertension (präkapilläre PH) umfasst eine Gruppe von Erkrankungen, die durch Remodeling der distalen Pulmonalarterien charakterisiert sind. Die Einengung des pulmonalen Gefäßbettes führt zur Erhöhung der rechtsventrikulären Nachlast und Rechtsherzinsuffizienz mit einer mittleren Überlebensrate von 2,8 Jahren nach Diagnose – wenn die richtige Behandlung ausbleibt.

Trotz wachsendem Bewusstsein dieser seltenen, schweren Erkrankung gegenüber vergehen im Mittel mehr als zwei Jahre zwischen der ersten ärztlichen Konsultation und der Diagnosestellung. Und da die PAH progressiv verläuft, sind frühzeitige Diagnosestellung und Therapie entscheidend für die Prognose.

Werteverschiebung?

Eine PAH wird diagnostiziert, wenn der invasiv gemessene pulmonal-arterielle Mitteldruck 25 mmHg in Ruhe oder 30 mmHg bei Belastung übersteigt, und der pulmonal-kapilläre Verschlussdruck weniger als 15 mmHg beträgt. Ätiologisch wurde früher zwischen einer primären pulmonalen Hypertension bei unbekannter Ursache und einer sekundären pulmonalen Hypertension infolge zugrunde liegender Erkrankungen unterschieden. Aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse wurde die ursprüngliche WHO-Klassifikation der pulmonalen Hypertension verlassen. Stattdessen wurden in Venedig im Jahr 2003 fünf Hauptgruppen definiert (siehe Tabelle 1). Die exakte Diagnosestellung und Zuordnung der betroffenen Patienten zu einer der PH-Gruppen ist aufgrund der unterschiedlichen Therapiestrategien besonders wichtig.

Klassifikation – die PAH-Gruppe

Die erste Gruppe der Venedig-Klassifikation – „pulmonal-arterielle Hypertension“ – ist durch Vasokonstriktion, Thrombose und pulmonale Arteriopathie (mit Mediahypertrophie, Intimaverdickung und plexiformen Läsionen aus fokal proliferierenden Endothelzellkanälen und Myofibroblasten) gekennzeichnet. Diese Veränderungen führen zur Erhöhung des Pulmonalgefäßwiderstandes.
Der erste Vertreter dieser Gruppe sei hier die idiopathische pulmonal-arterielle Hypertension (iPAH). Bei dieser Form kann keine zugrunde liegende Ursache gefunden werden, und sie ist mit einer Inzidenz von ein bis fünf Fällen pro Million und Jahr sehr selten. Die Besonderheit der idiopathischen PAH liegt darin, dass etwa fünf Prozent aller betroffenen Erwachsenen von einer Monotherapie mit Kalzium-Kanal-Antagonisten profitieren, weswegen sie eine ausgezeichnete Langzeitprognose haben. Die Identifikation dieser Patientengruppe erfolgt durch Austes­tung der Vasodilatatoren unter Rechtsherzkatheterisierung.
Die familiär bedingte pulmonal-arterielle Hypertension gehört ebenfalls zur ersten Gruppe der PAH. Sechs Prozent der Patienten sind von dieser Form betroffen, bislang konnten zwei „Lungenhochdruck-Gene“ identifiziert werden. Beide werden autosomal dominant vererbt und können über Phosphorylierung intrazellulärer Proteine das Wachstum von Gefäßzellen regulieren.

Bindegewebserkrankungen und Shuntvitien

Aber auch als Komplikation von Kollagenosen kann PAH auftreten, wobei Patienten mit systemischen oder lokalisierten Sklerosen besonders häufig betroffen sind. Hier haben prospektive Studien eine Prävalenz von etwa zwölf Prozent gezeigt. Das gemeinsame Auftreten von Kollagenosen und PAH hat eine besonders schlechte Prognose, auch wegen des im Vergleich schlechteren Ansprechens auf Therapie.
Weitere Ursachen einer PAH können kongenitale Shuntvitien und portale Hypertension sein. Bei fünf bis zehn Prozent aller Patienten mit angeborenen Shuntdefekten entwickelt sich eine PAH. Als Pathomechanismen gelten gesteigerter pulmonaler Blutfluss und shear stress an den pulmonalen Endothelzellen sowie genetische Suszeptibilität.
Bei der portalen Hypertension entwickeln bis zu vier Prozent der Patienten eine PAH, bei fortgeschrittener Leberzirrhose und Aszites ist von wesentlich höheren Zahlen auszugehen. Der zugrundeliegende Pathomechanismus ist bislang nicht geklärt. Für die Entwicklung einer portopulmonalen arteriellen Hypertonie wird ein durch portale Shunts ausgelöstes Ungleichgewicht zwischen Vasodilatatoren und Vasokonstriktoren in der pulmonalen Zirkulation verantwortlich gemacht.

Unverhofft kommt oft

Ebenso Mitglieder der ersten Gruppe der Venedig-Klassifikation sind PAH bei HIV-Infektion, bei Appetitzüglereinnahme, PAH mit venöser oder kapillärer Gefäßpathologie sowie PAH des Neugeborenen.
Bei etwa einem halben Prozent aller HIV-Infizierten tritt arterieller Lungenhochdruck auf, wobei die Erstdiagnose hier im Mittel 33 Monate nach Infektion erfolgt. Die molekularen Krankheitsursachen sind bislang nicht geklärt, es scheint eine eindeutige Korrelation zwischen der Zahl CD4-positiver Lymphozyten und der Krankheitsaktivität zu geben. Neben spezifischen Vasodilatatoren wirkt auch die antiretrovirale Therapie positiv auf den Krankheitsverlauf.
Appetitzügler wie Aminorex führten in den sechziger Jahren in Österreich zu epidemischem Auftreten von PAH; Fenfluramin und Dexfenfluramin, zwei in den USA zugelassene Appetitzügler, wurden ebenso aufgrund gehäufter PAH-Fälle vom Markt genommen.
PAH mit venöser oder kapillärer Gefäßpathologie sind sehr seltene Erkrankungen, bei welchen auch kapilläre und/oder postkapilläre Gefäßabschnitte betroffen sind. Aggressiv verlaufend, sprechen ­diese Formen schlecht auf Therapie an, Prostazyklingabe kann hier zum Lungenödem führen.
Letztes Mitglied der ersten Gruppe ist die PAH des Neugeborenen, eine eher benigne Erkrankung, welche eine verspätete Umstellung von fetaler auf adulte Zirkulation darstellt.

Linksherzerkrankung mit Folgen

Nun zur zweiten Gruppe: der pulmonalen Hypertension (PH) bei Linksherzerkrankungen. Die PH bei Linksherzerkrankungen stellt eine der wichtigsten Differentialdiagnosen der PAH dar. Die pulmonale Druckerhöhung kommt nicht wie bei PAH durch eine Pathologie der präkapillären Lungenstrombahn zustande, sondern entsteht durch linksatriale oder linksventrikuläre Drucksteigerung. Eine Reihe von valvulären und/oder myokardialen Erkrankungen, wie zum Beispiel Mitral- und Aortenklappenvitien oder Kardiomyopathien, können dafür verantwortlich sein. Eine Senkung des Lungendruckes ist nur durch Verbesserung der linksventrikulären Pumpleistung bzw. Klappenersatz möglich. Ob Vasodilatatoren in dieser Diagnosekategorie nützlich sind, ist unbekannt.

Lungenerkrankung/Hypoxämie als Ursache

Die dritte Gruppe laut Venedig-Klassifikation beinhaltet die pulmonale Hypertension bei chronischen Lungenkrankheiten und/oder Hypoxämie. Bei betroffenen Patienten kann es aufgrund von hypoxischer Vasokonstriktion der Pulmonalarterien zu einer Erhöhung des Pulmonalgefäßwiderstandes kommen. Der mittlere pulmonal-arterielle Druck ist meist nur leicht erhöht (mPAP<35mmHg). Das Überleben der Patienten wird nicht durch die Pulmonalgefäßerkrankung, sondern durch den Schweregrad der Lungenerkrankung bestimmt.

Thromboembolien

In der vierten Gruppe finden wir die Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertension (CTEPH). CTEPH entsteht, wenn das Pulmonalgefäßbett durch nicht aufgelöste Thromboembolien obstruiert wird. Eine daraus resultierende Erhöhung des Pulmonalgefäßwiderstandes führt zur chronischen Rechtsherzbelastung. Betroffen sind 0,5-5 Prozent aller Patienten, die eine Pulmonalembolie überlebt haben. Die wahre Inzidenz der CTEPH ist wahrscheinlich höher, da bei einem Drittel der Betroffenen anamnestisch kein thromboembolisches Ereignis erhebbar ist. Neben einer ausgedehnten idiopathischen Pulmonalembolie gelten Zustand nach Splenektomie und ventrikulo-atrialer (VA-) Shunt zur Behandlung des Hydrozephalus als Risikofaktoren. Bei 10-20 Prozent aller Patienten können Antiphospholipidantikörper und bei 25 Prozent ein erhöhter Plasmafaktor VIII>230IU/dl nachgewiesen werden.
Ein positiver Perfusions-Scan ist für die CTEPH diagnostisch. Mittels Computertomographie und Pulmonalisangiographie kann die anatomische Lage der Thromben innerhalb des Pulmonalgefäßbaumes ermittelt werden, was ein essentielles Operabilitätskriterium darstellt.
Während für Patienten mit nicht-thromboembolischer PH eine Reihe von medikamentösen Therapien zur Verfügung steht, gilt für CTEPH-Patienten die chirurgische pulmonale Endarterektomie (PEA) als Therapie der Wahl.

Der Rest

In der fünften Gruppe finden wir PH im Rahmen anderer Erkrankungen. Verursachend für den Lungenhochdruck sind hier inflammatorische Prozesse und mechanische Obstruktion durch Tumoren, Fremdkörper, Schistosomiasis oder Sarkoidose. Die Therapie beschränkt sich auf die Behandlung der Grundkrankheit.

Diagnostik

Bei Verdacht auf Lungenhochdruck sollten Betroffene die Diagnostik an spezialisierten Zentren durchführen lassen, denn im Frühstadium sind die Beschwerden unspezifisch. Zunächst stehen Dyspnoe, Palpitationen, Müdigkeit oder Leistungsknick im Vordergrund, später berichten Patienten über belastungsinduzierte Synkopen oder Hämoptysen.

Sicht- und hörbare Symptome

Auskultatorisch fallen ein betonter zweiter Herzton sowie ein pansys­tolisches Herzgeräusch auf Grund der Trikuspidalinsuffizienz auf. Im fortgeschrittenen Stadium kommen als Zeichen der Rechtsherzdekompensation auch Beinödeme, Aszites, gestaute Halsvenen, Hepatomegalie und Zyanose dazu. Der Auskultationsbefund der Lungen ist abgesehen von PH im Rahmen der Venedig-Gruppe 3 unauffällig.
Zur Bestimmung der submaximalen körperlichen Leistungsfähigkeit dient der 6-Minuten-Gehtest. Gemessen wird die Distanz in Metern, die ein Patient in sechs Minuten zurücklegt. Und weil das Testergebnis mit dem Herzminutenvolumen und auch der Überlebensrate korreliert, stellt es eine einfache Methode zur Einschätzung des Schweregrades der Erkrankung und des Therapieverlaufs dar.

Vorsprung durch Technik

Das typische EKG eines Patienten mit PH zeigt Zeichen der rechtsventrikulären Hypertrophie, Rechtsschenkelblock, eine Drehung der elektrischen Herzachse nach rechts, ein „P-pulmonale“ als Hinweis auf einen vergrößerten rechten Vorhof sowie ST-Streckenveränderungen und negative T-Wellen in den linkspräkordialen Brustwandableitungen („right ventricular strain“).
Die Spirometrie ist üblicherweise unauffällig. In der Blutgasanalyse kann in den meisten Fällen eine Hypokapnie dokumentiert werden, eine rezente Studie hat gezeigt, dass das Ausmaß der Hypokapnie mit der Prognose korreliert.
Auch das Thoraxröntgen hat diagnostischen Wert: Hier können dilatierte Pulmonalarterien, ein Verlust peripherer Blutgefäße, eine Vergrößerung des rechten Vorhofs oder Ventrikels beschrieben werden. Ein unauffälliges Thoraxröntgen schließt eine PH nicht aus.

Das Echo: Mittel der Wahl

Eine exzellente Screening-Methode stellt die Transthorakale Echokardiographie (TTE) dar und erlaubt die Diagnose einer möglicherweise zugrunde liegenden Ursache (z.B. Shuntvitium, valvuläre oder myokardiale Erkrankung).
Die Ventilations/Perfusions-Szintigraphie der Lunge ist in der Differentialdiagnostik der PH essentiell: Durch sie wird CTEPH diagnostiziert, während die Computertomographie nicht nur die Beurteilung von parenchymatösen Lungenstrukturen, sondern auch eine Visualisierung von Thromben im Pulmonalgefäßbett erlaubt.
Die Pulmonalisangiographie wiederum ist eine wertvolle Methode für die Planung einer pulmonalen Endarterektomie (PEA). Sie liefert genaue Informationen über die Lokalisation intraluminaler Füllungsdefekte, Stenosen und Verschlüsse.

Es geht nicht ohne Katheter

Der Rechtsherzkatheter kommt bei Verdacht auf PH ab einem sys­tolischen pulmonal-arteriellen Druck (sPAP) >_ 36 mmHg zum Einsatz, so lauten die Empfehlungen internationaler Fachgesellschaften. Zur Bestätigung der Diagnose einer PH ist der Rechtsherzkatheter unumgänglich. Diese Methode erlaubt die Differenzierung zwischen prä- und postkapillärer PH sowie die Einschätzung des Schweregrades der Erkrankung basierend auf Messungen des Herzminutenvolumens, der Druckverhältnisse im kleinen Kreislauf und Berechnungen des Pulmonalgefäßwiderstandes.
Im Rahmen der Katheteruntersuchung wird bei Patienten mit dokumentierter PAH die Prüfung der pulmonalen Vasoreagibilität empfohlen. Bei Vorliegen einer Vasodilatation unter medikamentöser Provokation (Responder-Status) kommt eine hochdosierte Kalzium-Kanal-Antagonisten-Therapie in Frage. Der Responder-Status ist definiert durch einen Abfall des mPAP um mindestens 10mmHg und Erreichen eines mPAP unter Vasodilatation von 40mmHg oder weniger. Das Herzminutenvolumen sollte dabei zunehmen oder gleich bleiben. Die Vasoreagibilitätsprüfung sollte nur mit Substanzen mit kurzer Halbwertzeit durchgeführt werden. Von der European Society of Cardiology (ESC) empfohlene Testsubstanzen sind Epoprostenol, Adenosin und Stickoxid (NO).

Therapie mit „Pulver und Stahl“

Als Therapie kommen pharmakologische und chirurgische Maßnahmen in Frage.
Die Basistherapie umfasst orale Antikoagulation (Ziel-INR bei PAH 1.5-2.5; Ziel-INR bei CTEPH 2.5-3.5), die Gabe von Diuretika sowie Sauerstofftherapie und Digitalis.
Zu diesem Therapieregime gesellen sich unter anderem auch spezifische Vasodilatatoren, wie etwa Kalzium-Kanal-Blocker. Deren Einsatz ist nur bei hämodynamischen Respondern mit idiopathischer PAH gerechtfertigt. Die in Studien verwendeten Substanzen waren Nifedipin (120-240mg/Tag) oder Diltiazem (240-720mg/Tag). Limitierend für diese Therapien sind vor allem arterielle Hypotonie und Beinödeme.

Prostazyklin und Verwandte

Auch synthetisches Prostazyklin und Prostazyklinanaloga können zur Gefäßerweiterung eingesetzt werden. Epoprostenol war das erste verwendete Prostazyklin und gehört noch immer zu den Klasse-1-Empfehlungen für Patienten in NYHA Klasse IV. Aufgrund der sehr kurzen Halbwertzeit (3-5 min) ist eine kontinuierliche Applikation über Infusionspumpe und zentral-venösen Hickman-Katheter unumgänglich. Seine gute Steuerbarkeit macht Epoprostenol gut geeignet für Intensivpatienten. Aus Placebo-kontrollierten Studien weiß man mittlerweile, dass die Substanz einen günstigen Effekt auf Leistungsfähigkeit, Hämodynamik und Überleben hat.

Nebenwirkungen begrenzen die Anwendung

Therapielimitierend sind Nebenwirkungen wie Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Flush, Diarrhoe, Gelenkschmerzen, während mechanische Komplikationen an der Pumpe oder am Schlauchsystem können lebensbedrohliche Auswirkungen haben können, z.B. akutes Rechtsherzversagen durch plötzliches Absetzen, und Luftembolien. Mindestens genauso gefürchtete Komplikationen sind Thrombosen und Kathetersepsis.
Ein weiterer synthetisches Prostazyklin ist Treprostinil (Remodulin). Diese Substanz ist ein trizyklisches Benzidinanalogon von Epoprostenol und kann sowohl subkutan als auch intravenös und inhalativ verabreicht werden Die Effizienz von Treprostinil in der Therapie der PAH ist klar dokumentiert. Neben den oben erwähnten klassentypischen Nebenwirkungen ist vor allem der Schmerz an der Applikationsstelle therapielimitierend.
Die inhalative Prostazyklintherapie mit Iloprost (Ventavis) ist ein sehr attraktives Konzept, da die systemische Nebenwirkung des Blutdruckabfalls fehlt. Der Nachteil dieser Therapieform ergibt sich aus der sehr kurzen Wirkdauer von 45 bis 60 Minuten nach Inhalation, was in einer mindestens sechsmaligen täglichen Inhalation resultiert. In randomisierten Studien konnte eine Verbesserung hinsichtlich Leistungsfähigkeit und NYHA-Klasse beobachtet werden.
Nun zu einer Gruppe mit gänzlich anderem Wirkmechanismus: den Endothelin (ET-) Rezeptor Antagonisten. Dazu gehört Bosentan (Tracleer), ein oral-aktiver dualer ET-A- und ET-B-Rezeptor-Antagonist. In zwei prospektiven randomisierten Studien konnte eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit, Hämodynamik und des Überlebens nachgewiesen werden. In der zugelassenen Dosierung von 2x125 mg führt Bosentan bei sieben Prozent der Behandelten zu einer dosisabhängigen reversiblen Erhöhung der Transaminasen. Daher sind monatliche Kontrollen der Leberparameter unter Bosentantherapie empfohlen.
Mit zu der Gruppe der Endothelin(ET)-Rezeptor-Antagonisten gehört Sitaxentan (Thelin). Sitaxentan ist ein oral-aktiver ET-A-selektiver Antagonist. Klinische Studien zeigen eine mit Bosentan vergleichbare Wirksamkeit, wobei Langzeitergebnisse ausstehen. Sitaxentan scheint im Vergleich zu Bosentan geringer hepatotoxisch zu sein, ein möglicher Nachteil liegt in einer Interaktion mit oralen Antikoagulantien, deren Dosis bei gleichzeitiger Gabe mit Sitaxentan reduziert werden muss.
Ambrisentan, ein weiterer ET-A-selektiver Antagonist, ist derzeit in klinischer Erprobung.

Phosphodiesterase-Hemmer

Ebenfalls in die Gruppe der spezifischen Vasodilatatoren gehören die Phosphodiesterase (PDE-)-Hemmer wie Sildenafil (Revatio).
Dieser Wirkstoff ist ein oral-aktiver selektiver Inhibitor der cGMP-PDE 5, welche die intrazelluläre Konzentration von cGMP erhöht. Das Nukleotid cGMP wiederum induziert eine Relaxation und wirkt antiproliferativ in glatten Muskelzellen. Langzeiteffekte wurden in einer prospektiven randomisierten Studie untersucht, wobei eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit und Hämodynamik gezeigt werden konnte. Seit Februar 2006 ist Sildenafil zur Behandlung der PAH in Österreich erhältlich. Weitere PDE-inhibitoren sind im klinischen Versuchsstadium.

Kombinationen wirken

Versagt die Monotherapie, werden basierend auf experimentellen Arbeiten oder kleinen klinischen Serien Kombinationstherapien propagiert. In der prospektiv angelegten STEP-Studie, in der die Kombination Bosentan/Iloprost getestet wurde, konnte ein synergistischer Effekt in Bezug auf Hämodynamik, Leistungsfähigkeit und Zeit bis zur klinischen Verschlechterung nachgewiesen werden. In klinischer Erprobung sind derzeit Kombinationstherapien aus Bosentan und Sildenafil mit inhalativem oder Treprostinil oder oralem Treprostinil. Der Gewinn an Gehstrecke in randomisierten Studien liegt in der Größenordnung von 19-30m.

Das Messer kann heilen

Die pulmonale Endarterektomie PEA ist die einzige kurative Therapie der PH und nur für ausgesuchte Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTPH) anwendbar. Die Lungentransplantation steht hingegen als Therapieoption bei Patienten mit gegenüber medikamentöser Therapie refraktärer PH zur Verfügung.

 Fakten

Bonderman, Ärzte Woche

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